This review is devoted to a comprehensive analysis of DNA copy number variations (CNVs) identified in patients with neurodevelopmental disorders (NDDs) from the literature. The selection of publications was conducted using specifically developed criteria. CNVs were characterized based on their clinical significance, type of copy number alteration (microdeletion/microduplication), size, origin, and gene content. The study sample comprised 3375 patients with NDDs. Pathogenic and likely pathogenic CNVs, as well as variants of uncertain clinical significance, were identified in 395 individuals (12%). Chromosomal variations of each category were identified in 89 (3%), 56 (2%), and 241 (7%) patients, respectively. Nine individuals exhibited combinations of CNVs with different clinical significance. The number of duplications slightly exceeded the number of deletions (250 and 204, respectively). The size of most CNVs ranged from 193 bp to 400 kb and from 1 to 3 Mb (237 and 96, respectively). Seventy-two variants originated de novo, while 165 were inherited. Eighty-six CNVs were associated with 33 known microdeletion/microduplication syndromes. The most prevalent syndromes were 1q21.1 duplication (7/395, 1.8%) (OMIM: 612475), 2p16.3 deletion (9/395, 2.3%) (OMIM: 614332), 15q13.3 deletion (7/395, 1.8%) (OMIM: 612001), 16p11.2 deletion (9/395, 2.3%) (OMIM: 611913), and 22q11.2 duplication (7/395, 1.8%) (OMIM: 608363) syndromes. Enrichment analysis revealed that pathogenic CNVs, as well as variants of uncertain clinical significance, are enriched in genes associated with abnormal behavioral and neurological phenotypes. Likely pathogenic CNVs included genes associated with disorders of the nervous system and homeostasis/metabolism.

Purpose
To present the developed preimplantation genetic testing (PGT) for spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1) and the outcomes of IVF with PGT.
  Methods
PGT was performed for two unrelated couples from the Republic of Sakha (Yakutia) with the risk of SCA1 in one spouse. We have developed a system for PGT of a monogenic disease (PGT-M) for SCA1, which includes the analysis of a panel of 11 polymorphic STR markers linked to the ATXN1 gene and a pathogenic variant of the ATXN1 gene using nested PCR and fragment analysis. IVF/ICSI programs were performed according to standard protocols. Multiple displacement amplification (MDA) was used for whole genome amplification (WGA) and array comparative genomic hybridization (aCGH) for aneuploidy testing (PGT-A).
  Results
Eight STRs were informative for the first couple and ten for the second. Similarity of the haplotypes carrying pathogenic variants of the ATXN1 gene was noted. In the first case, during IVF/ICSI-PGT, three embryos reached the blastocyst stage and were biopsied. One embryo was diagnosed as normal by maternal STR haplotype and the ATXN1 allele. PGT-A revealed euploidy. The embryo transfer resulted in a singleton pregnancy, and a healthy boy was born. Postnatal diagnosis confirmed normal ATXN1. In the second case, two blastocysts were biopsied. Both were diagnosed as normal by PGT-M, but PGT-A revealed aneuploidy.
  Conclusion
Birth of a healthy child after PGT for SCA1 was the first case of successful preimplantation prevention of SCA1 for the Yakut couple and the first case of successful PGT for SCA1 in Russia.

Высокопроизводительное секвенирование и молекулярное кариотипирование на микроматрицах широко используются для диагностики моногенных заболеваний и хромосомных нарушений. Сокращение сроков выполнения исследований обеспечило возможность применения этих методов диагностики пренатально, в том числе в рамках продолжающейся беременности. При этом вопрос о правилах проведения анализа и сообщения результатов стоит особенно остро, поскольку при продолжающейся беременности результаты исследования неизбежно влияют на принятие решений по пролонгированию или прерыванию беременности. В связи с этим не должен проводиться анализ вариантов, не имеющих отношение к показаниям к проведению исследования, а также вариантов в генах, для которых не описана связь с конкретными генетическими заболеваниями. Включение в заключение вариантов неопределенной клинической значимости целесообразно только в случаях, когда возможно уточнение значимости при проведении дополнительных исследований после обсуждения специалистами мультидисциплинарной команды.

Способы получения биоматериала накладывают дополнительные требования на наличие контролей качества. При проведении пренатального исследования необходим контроль уровня контаминации биоматериалом матери.

Из-за необходимости получения результатов в максимально короткие сроки тактика назначения исследований может отличаться от применяемой обычно. Предпочтительно одновременно проводить исследование плода и родителей, возможно одновременное назначение нескольких видов исследований.

Все особенности проводимого анализа и возможные результаты рекомендуется обсуждать с пациентами во время претестового консультирования и указывать в информированном согласии.

Хромосомные анеуплоидии – генетическая патология, при которой число хромосом в клетках не кратно гаплоидному набору. Они являются одной из ведущих причин перинатальной смертности и детской инвалидности и приводят к проявлению у новорожденных клинических признаков синдрома Дауна (трисомия по хромосоме 21), синдрома Эдвардса (трисомия по хромосоме 18), синдрома Патау (трисомия по хромосоме 13) и других патологий [1]. При стандартном скрининге беременных с целью выявления хромосомных аномалий, основанном на данных ультразвукового исследования и биохимических показателях (пренатальный скрининг I триместра беременности, далее – ранний пренатальный скрининг (РПС)), оцениваются только косвенные маркеры хромосомных аномалий. Все шире применяемый в мировой практике и в России в последнее десятилетие неинвазивный пренатальный скрининг анеуплоидий плода по крови матери основан на прямом анализе внеклеточной ДНК общего с плодом происхождения и обладает высокой чувствительностью и специфичностью. В 2016 году были изданы клинические рекомендации по неинвазивному пренатальному ДНК-скринингу анеуплоидий плода по крови матери методом высокопроизводительного секвенирования (НИПС), одобренные Российским обществом акушеров-гинекологов [2]. Применяемый в России полногеномный подход позволяет проводить исследования всего хромосомного набора, а также в ряде случаев выявлять несбалансированные хромосомные перестройки. Накопленный российскими лабораториями опыт применения ДНК-скрининга по крови матери диктует необходимость издания методических рекомендаций с отражением наиболее актуальных аспектов применения НИПС в широкой клинической практике [3–6].

2. Настоящие методические рекомендации разработаны в рамках реализации федерального проекта «Развитие сети национальных медицинских исследовательских центров и внедрение инновационных медицинских технологий» национального проекта «Здравоохранение», Федерального проекта «Медицинская наука для человека» на 2022–2030 годы, Постановления Правительства Российской Федерации от 22.04.2019 № 479 «Об утверждении Федеральной научно-технической программы развития генетических технологий на 2019–2030 годы», а также в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», приказами Министерства здравоохранения Российской Федерации от 13.10.2017 № 804н «Об утверждении Номенклатуры медицинских услуг», от 20.10.2020 № 1130н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю “акушерство и гинекология”», от 21.04.2022 № 274н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями», от 18.05.2021 № 464н «Об утверждении Правил проведения лабораторных исследований».

3. Настоящие методические рекомендации включают правила и процедуры технологии высокопроизводительного секвенирования внеклеточной плодной или фетоплацентарной ДНК (далее – ДНК плода) с целью выполнения неинвазивного пренатального ДНК-скрининга анеуплоидий плода по крови матери для оценки риска хромосомных анеуплоидий плода.

4. Рекомендации предназначены для использования врачами акушерами-гинекологами, специалистами клинико-диагностических лабораторий, врачами-генетиками, врачами лабораторными генетиками, биологами и другими специалистами в области репродуктивного здоровья в своей практической деятельности.

У человека анеуплоидия не совместима с рождением здоровых детей и в основном приводит к гибели эмбрионов на ранних стадиях развития в первом триместре беременности. Наиболее частая анеуплоидия среди спонтанных абортусов первого триместра беременности - трисомия 16. Однако механизмы, приводящие к гибели эмбрионов с трисомией 16, остаются недостаточно исследованными. Одним из таких потенциальных механизмов является нарушение развития плаценты, в том числе ремоделирования спиральных артерий. Ремоделирование спиральных артерий заключается в миграции клеток трофобласта в спиральные артерии матери и замещении их эндотелия для обеспечения стабильного питания эмбриона и снабжения кислородом. Это комплексный процесс, зависящий от множества факторов как со стороны эмбриона, так и со стороны матери. Нами проведен анализ уровня метилирования семи генов ( ADORA2B , NPR3 , PRDM1 , PSG2 , PHTLH , SV2C и TICAM2 ), участвующих в развитии плаценты, в ворсинах хориона спонтанных абортусов с трисомией 16 ( n = 14), по сравнению со спонтанными абортусами с нормальным кариотипом ( n = 31) и контрольной группой медицинских абортусов ( n = 10). Для получения библиотек для секвенирования использована таргетная амплификация отдельных регионов генов с помощью разработанных олигонуклеотидных праймеров на бисульфит-конвертированной ДНК. Анализ проводили с применением таргетного бисульфитного массового параллельного секвенирования. В группе спонтанных абортусов с трисомией 16 был значимо повышен уровень метилирования генов PRDM1 и PSG2 по сравнению с медицинскими абортусами ( p = 0.0004 и p = 0.0015 соответственно). В группе спонтанных абортусов с нормальным кариотипом не обнаружено повышения уровня метилирования генов PRDM1 и PSG2 , но был значимо повышен уровень метилирования гена ADORA2B по сравнению с медицинскими абортусами ( p = 0.032). Полученные результаты указывают на потенциальные механизмы патогенетического действия трисомии 16 на развитие плаценты с участием изученных генов.

Цель исследования. Оценить клинические особенности и уровень сывороточного мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в группах пациентов с болезнью Паркинсона (БП), дифференцированных по генотипам полиморфного варианта rs6265 соответствующего гена. Уровень сывороточного BDNF в составе мультиплексной панели биомаркеров нейродегенеративных заболеваний (HNDG3MAG-36K) оценен у 134 пациентов с БП. Дискриминация аллелей для анализа полиморфного варианта rs6265 гена BDNF в группах пациентов и контроле (n=192), соответствующем по полу, возрасту и этническому составу больным, произведена методом ПНР в режиме реального времени с использованием TaqMan зондов. В результате при сравнении распределения генотипов и аллелей rs6265 между группами пациентов и контролем значимых различий не обнаружено. Уровень сывороточного BDNF значительно различался в зависимости от генотипа (rs6265) у пациентов с БП. Для индивидов с генотипом АА отмечен минимальный средний уровень сывороточного BDNF (320,1+164,6 пг/мл), который значительно отличается от соответствующего показателя у индивидов с генотипами GA (2944,2±1590,6 пг/мл; р=0,0001) и GG (2949,4±1620,6 пг/мл; р=3,9-10-5). Установлено, что концентрация BDNF значительно различалась между пациентами с различными формами БП (р=0,0007) и возрастала по мере прогрессирования стадии заболевания по Хен и Яру (р= 1,0-10-6). Заключение. В результате исследования в изученной популяции не обнаружено ассоциации полиморфного варианта rs6265 гена BDNF с развитием БП. Установлена вариабельность среднего уровня сывороточного BDNF в зависимости от генотипа изученного полиморфизма гена BDNF у пациентов с БП и ряда клинических особенностей.

The review analyses the scope of the genes of Mendelian cardiomyopathies (CM), specifically hypertrophic, dilated, arrhythmogenic, and restrictive cardiomyopathy. According to Simple ClinVar, pathogenic/likely pathogenic variants of 75 genes trigger one or more types of CM. At the same time, these genes are characterized by their expression in various tissues and organs (not only in the heart and blood vessels but also in various parts of the brain, gastrointestinal tract, etc.), as well as by their involvement in a variety of metabolic pathways and biological processes. These data are generally consistent with the results of genomewide association studies (GWAS). Polymorphisms of the CM genes are associated with various types of CM and other cardiovascular diseases, as well as obesity, various diseases of the musculoskeletal and nervous systems, and mental, oncological, infectious, and other diseases. In addition to pathological conditions, common variants of the CM genes contributed to the variation of a wide range of quantitative traits, including pathogenetically significant for various multifactorial diseases. The non-randomness of the identified associations of CM genes with a wide range of diseases is evidenced by comorbidity of CM with GWAS-associated diseases or the involvement of the latter as a symptom, a risk factor for the development of myocardial pathology, and a modifier of the clinical presentation; overlapping of the affected organ systems and the spectrum of pathologies associated with common variants (according to GWAS) and to which rare pathogenic variants (according to OMIM) of the CM genes lead; and confirmation of the involvement of CM genes in the pathogenesis of diseases of other organ systems at the molecular level. Thus, the data presented in the review indicate the wide scope of the genes of primary CMs, which goes beyond the cardiovascular system. That indicates the relevance of conducting comprehensive studies aimed at determining the cause-and-effect relationships between the CM.

Metabolic syndrome (MetS) is common among schizophrenia patients, and one of MetS’s causes may be an imbalance in nitric oxide regulation. In this study, we examined associations of three polymorphic variants of the nitric oxide synthase 1 adapter protein (NOS1AP) gene with MetS in schizophrenia. NOS1AP regulates neuronal nitric oxide synthase, which controls intracellular calcium levels and may influence insulin secretion. The aim of the investigation was to study polymorphic variants of the NOS1AP gene as possible markers of MetS in patients with schizophrenia. A total of 489 Caucasian patients with schizophrenia (ICD-10) from Siberia (Russia) were included in the study, and 131 (26.8%) patients had MetS (IDF classification, 2007). The participants were genotyped for three single-nucleotide polymorphisms in NOS1AP (rs12143842, rs10494366, and rs12029454). Logistic regression was used for association analysis. Single-nucleotide polymorphisms, sex, and age served as covariates; the dependent variable was the coded parameter of the presence/absence of MetS. Polymorphisms rs12143842 and rs10494366 showed a stable association even after Bonferroni’s correction for multiple comparisons (p = 0.005 and 0.002, respectively), indicating a statistically significant contribution of these polymorphic variants to the pathogenesis of MetS. Our results suggest that in patients with schizophrenia, NOS1AP may be involved in MetS pathophysiology.

Aortic aneurysm (AA) is a life-threatening condition with a high prevalence and risk of severe complications. The aim of this review was to summarize the data on the role of long non-coding RNAs (lncRNAs) in the development of AAs of various location. Within less than a decade of studies on the role of lncRNAs in AA, using experimental and bioinformatic approaches, scientists have obtained the data confirming the involvement of these molecules in metabolic pathways and pathogenetic mechanisms critical for the aneurysm development. Regardless of the location of pathological process (thoracic or abdominal aorta), AA was found to be associated with changes in the expression of various lncRNAs in the tissue of the affected vessels. The consistency of changes in the expression level of lncRNA, mRNA and microRNA in aortic tissues during AA development has been recordedand regulatory networks implicated in the AA pathogenesis in which lncRNAs act as competing endogenous RNAs (ceRNA networks) have been identified. It was found that the same lncRNA can be involved in different ceRNA networks and regulate different biochemical and cellular events; on the other hand, the same pathological process can be controlled by different lncRNAs. Despite some similarities in pathogenesis and overlapping of involved lncRNAs, the ceRNA networks described for abdominal and thoracic AA are different. Interactions between lncRNAs and other molecules, including those participating in epigenetic processes, have also been identified as potentially relevant to the AA pathogenesis. The expression levels of some lncRNAs were found to correlate withclinically significant aortic features and biochemical parameters. Identification of regulatory RNAs functionally significant in the aneurysm development is important for clarification of disease pathogenesis and will provide a basis for early diagnostics and development of new preventive and therapeutic drugs.

Цель настоящего исследования заключалась в обобщении данных о спектре наследственных заболеваний и их фенотипических проявлениях при структурно-функциональных нарушениях в 75 генах, патогенные варианты которых связаны с формированием различных типов кардиомиопатий (КМП). Поиск научных публикаций проведен в зарубежных (PubMed) и отечественных (eLibrary) электронных библиотеках. Анализ данных выполнен с использованием баз Simple ClinVar, An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders, а также интернет-ресурса STRING.Показано, что подавляющее большинство генов КМП обладают плейотропизмом и при моногенных заболеваниях, вызванных мутациями в данных генах, регистрируют широкий спектр патологических проявлений в различных системах органов (сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной, костно-мышечной системы и соединительной ткани, кожи и придатков, органов зрения и слуха, почек), а также нарушения метаболизма и иммунитета. В связи с этим вне зависимости от первичного диагноза при выявлении у пациентов в генах КМП патогенных / вероятно патогенных вариантов или вариантов с неопределенной значимостью рекомендуется проведение детального и комплексного клинического обследования. Это имеет важное значение для уточнения эффектов редких вариантов генов, выделения клинически и прогностически значимых признаков для КМП и моногенных заболеваний, связанных с генами КМП, а также выявления групп риска и управляемых триггеров, способствующих проявлению патогенных генетических вариантов.

This study investigates a unique and complex eye phenotype characterized by minimal iris defects, foveal hypoplasia, optic nerve coloboma, and severe posterior segment damage. Through genetic analysis and bioinformatic tools, a specific nonsynonymous substitution, p.(Asn114Ser), within the PAX6 gene's paired domain is identified. Although this substitution is not in direct contact with DNA, its predicted stabilizing effect on the protein structure challenges the traditional understanding of PAX6 mutations, suggesting a gain-of-function mechanism. Contrary to classical loss-of-function effects, this gain-of-function hypothesis aligns with research demonstrating PAX6's dosage sensitivity. Gain-of-function mutations, though less common, can lead to diverse phenotypes distinct from aniridia. Our findings emphasize PAX6's multifaceted influence on ocular phenotypes and the importance of genetic variations. We contribute a new perspective on PAX6 mutations by suggesting a potential gain-of-function mechanism and showcasing the complexities of ocular development. This study sheds light on the intricate interplay of the genetic alterations and regulatory mechanisms underlying complex eye phenotypes. Further research, validation, and collaboration are crucial to unravel the nuanced interactions shaping ocular health and development.

Pallister-Killian syndrome (PKS) is a rare inherited disease with multiple congenital anomalies, profound intellectual disability, and the presence in the karyotype of sSMC - i(12)(p10). The frequency of PKS may be underestimated due to problems with cytogenetic diagnosis caused by tissue-specific mosaicism and usually a low percentage of peripheral blood cells containing sSMC. Such tissue-specific mosaicism also complicates a detailed analysis of the sSMC, which, along with the assessment of mosaicism in different tissues, is an important part of cytogenetic diagnosis in PKS. Unfortunately, a full-fledged diagnosis in PKS is either practically impossible or complicated. On the one hand, this is due to problems with the biopsy of various tissues (skin biopsy with fibroblast culture is most often used in practice); on the other - a low percentage of dividing peripheral blood cells containing sSMC, which often significantly complicates the analysis of its composition and organization. In the present study, a detailed analysis of sSMC was carried out in a patient with a characteristic clinical picture of PKS. A relatively high percentage of peripheral blood cells with sSMC (50%) made it possible to perform a detailed molecular cytogenetic analysis of de novo sSMC using chromosomal in situ suppression hybridization (CISS-hybridization), multicolor FISH (mFISH), multicolor chromosome banding (MCB), array CGH (aCGH), and quantitative real-time PCR (qPCR), and short tandem repeat (STR) - analysis. As a result, it was found that the sSMC is not a typical PKS derivative of chromosome 12. In contrast to the classical i(12)(p10) for PKS, the patient's cells contained an acrocentric chromosome consisting of 12p material. Clusters of telomeric repeats were found at the both ends of the sSMC. Furthemore, the results of aCGH and qPCR indicate the presence of interstitial 8.9 Mb duplication at 12p13.1-p12.1 within the sSMC, which leads to different representations of DNA from different segments of 12p within cells containing sSMC. The obtained data raise the question of the instability of the sSMC and, as a consequence, the possible presence of additional rearrangements, which, in traditional cytogenetic analysis of patients with PKS, are usually described as i(12)(p10).

FGR was appreciated by regression procedures (logistic/model-based multifactor dimensionality reduction [MB-MDR]) with subsequent in silico assessment of the assumed functionality pithy of FGR-related loci. Three mAAM-appertain loci were FGR-linked to genes such as KISS1 (rs7538038) (effect allele G-odds ratio (OR)allelic = 0.63/pperm = 0.0003; ORadditive = 0.61/pperm = 0.001; ORdominant = 0.56/pperm = 0.001), NKX2-1 (rs999460) (effect allele A-ORallelic = 1.37/pperm = 0.003; ORadditive = 1.45/pperm = 0.002; ORrecessive = 2.41/pperm = 0.0002), GPRC5B (rs12444979) (effect allele T-ORallelic = 1.67/pperm = 0.0003; ORdominant = 1.59/pperm = 0.011; ORadditive = 1.56/pperm = 0.009). The haplotype ACA FSHB gene (rs555621*rs11031010*rs1782507) was FRG-correlated (OR = 0.71/pperm = 0.05). Ten FGR-implicated interworking models were founded for 13 SNPs (pperm ≤ 0.001). The rs999460 NKX2-1 and rs12444979 GPRC5B interplays significantly influenced the FGR risk (these SNPs were present in 50% of models). FGR-related mAAM-appertain 15 polymorphic variants and 350 linked SNPs were functionally momentous in relation to 39 genes participating in the regulation of hormone levels, the ovulation cycle process, male gonad development and vitamin D metabolism. Thus, this study showed, for the first time, that the mAAM-appertain genes determine FGR risk.

Background: Hypertrophic cardiomyopathy is the most frequent autosomal dominant disease, yet due to genetic heterogeneity, incomplete penetrance, and phenotype variability, the prognosis of the disease course in pathogenic variant carriers remains an issue. Identifying common patterns among the effects of different genetic variants is important. Methods: We investigated the cause of familial hypertrophic cardiomyopathy (HCM) in a family with two patients suffering from a particularly severe disease. Searching for the genetic variants in HCM genes was performed using different sequencing methods. Results: A new missense variant, p.Leu714Arg, was identified in exon 19 of the beta-myosin heavy chain gene (MYH7). The mutation was found in a region that encodes the ‘converter domain’ in the globular myosin head. This domain is essential for the conformational change of myosin during ATP cleavage and contraction cycle. Most reports on different mutations in this region describe severe phenotypic consequences. The two patients with the p.Leu714Arg mutation had heart failure early in life and died from HCM complications. Conclusions: This case presents a new likely pathogenic variant in MYH7 and supports the hypothesis that myosin converter mutations constitute a subclass of HCM mutations with a poor prognosis for the patient.

Сочетание инвертированной дупликации с терминальной делецией 8р (invdupdel(8p)) - редкая хромосомная перестройка, проявляющаяся задержкой нейропсихического развития, умственной отсталостью, пороками сердца и аномалиями мозга. Известно, что полиморфная парацентрическая инверсия в структуре хромосомы 8 матери может привести к перестройке invdupdel(8р) у ее ребенка. Нами создана система зондов для поиска FISH-методом скрытой инверсии в хромосоме 8 матери пациента с задержкой развития, гипотонией, черепно-лицевыми аномалиями и кольцевой хромосомой 8, обусловленной invdupdel(8р). Инверсия в структуре хромосомы 8 у женщины выявлена, что указывает на необходимость проведения пренатальной диагностики при наступлении беременности.