НИИ
медицинской
генетики

Pycnodysostosis (PD) is a rare autosomal recessive skeletal dysplasia from impaired bone resorption due to osteoclastic dysfunction. The features of PD are deformity of the skull, maxilla, and phalanges; osteosclerosis; and bone fragility. We describe the case of a patient with complaints of multiple fractures of the lower extremities in the anamnesis and pain in the lower extremities, cervical spine, and shoulder girdle during physical exertion. Genetic testing revealed a novel homozygous variant c.704T>C (p.Leu235Pro) in the CTSK gene. Biallelic pathogenic variants in this gene lead to PD. Thus, the diagnosis in the patient was established by finding a novel likely pathogenic variant in the CTSK gene.

На сегодняшний день имеются ограниченные знания об основных характеристиках генов человека, их структуре, функции и механизмах регуляции экспрессии. Биологическая роль около 20 % белковых продуктов генов до сих пор не установлена, а молекулярные функции известной части протеома остаются недостаточно изученными. Данное обстоятельство ограничивает прогресс как фундаментальных, так и прикладных биологических и медицинских наук, в особенности в случае терапии наследственных болезней, патогенез которых обусловлен наличием вариантов в нуклеотидной последовательности отдельных генов. В связи с этим возрастает необходимость проведения исследований, направленных на изучение функций генов, а также молекулярных патогенетических путей, связанных с развитием моногенных заболеваний. Наша статья посвящена гену TCF4, кодирующему широко экспрессируемый фактор транскрипции, важный для развития и функционирования нервной системы. К настоящему времени установлено, что патогенные варианты в этом гене приводят к развитию редкого генетического заболевания, известного как синдром Питта–Хопкинса, а полиморфные варианты в TCF4 ассоциированы с рядом социально значимых заболеваний, представленных различными психическими расстройствами. Молекулярные механизмы патогенеза подобных состояний по-прежнему остаются неизученными, а знания о вышестоящей регуляции TCF4 и его нижестоящих генах-мишенях ограничены. Сложность структурной организации и особенности регуляции экспрессии гена обеспечивают многообразие изоформ TCF4, что затрудняет понимание молекулярных функций белка. В обзоре рассмотрены известные данные о структуре и функциях фактора транскрипции TCF4. Обсуждаются потенциальные гены-мишени и возможные патогенетические механизмы, обусловленные потерей функции этого белка, выявленные в исследованиях на животных и клеточных моделях синдрома Питта–Хопкинса. Рассмотрены преимущества и ограничения потенциальных стратегий терапии указанного синдрома, основанные на компенсации дозы TCF4 или воздействии на молекулярные мишени изучаемого транскрипционного фактора.

Chromosomal aberrations, such as whole-chromosome aneuploidies (WCA), segmental aneuploidies (SA), whole-chromosome mosaicism (WCM), and segmental mosaicism (SM), are key factors influencing embryonic development and the outcomes of fertility programs. This analytic review critically examines the prevalence and origins of these genetic abnormalities, emphasizing the significant maternal contribution to WCA and the age-related nature of these aberrations. In contrast, SA, WCM, and SM appear largely age-independent and show considerable variability across studies, mainly due to technical artifacts and methodological differences. By analyzing the accumulated data, scrutinizing methodological discrepancies in preimplantation genetic testing for aneuploidies (PGT-A), and distinguishing between biological phenomena and artifacts, this review aims to clarify the current understanding of chromosomal aberrations in human embryos and their impact on reproductive health.

На сегодняшний день имеются ограниченные знания об основных характеристиках генов человека, их структуре, функции и механизмах регуляции экспрессии. Биологическая роль около 20 % белковых продуктов генов до сих пор не установлена, а молекулярные функции известной части протеома остаются недостаточно изученными. Данное обстоятельство ограничивает прогресс как фундаментальных, так и прикладных биологических и медицинских наук, в особенности в случае терапии наследственных болезней, патогенез которых обусловлен наличием вариантов в нуклеотидной последовательности отдельных генов. В связи с этим возрастает необходимость проведения исследований, направленных на изучение функций генов, а также молекулярных патогенетических путей, связанных с развитием моногенных заболеваний. Наша статья посвящена гену TCF4, кодирующему широко экспрессируемый фактор транскрипции, важный для развития и функционирования нервной системы. К настоящему времени установлено, что патогенные варианты в этом гене приводят к развитию редкого генетического заболевания, известного как синдром Питта–Хопкинса, а полиморфные варианты в TCF4 ассоциированы с рядом социально значимых заболеваний, представленных различными психическими расстройствами. Молекулярные механизмы патогенеза подобных состояний по-прежнему остаются неизученными, а знания о вышестоящей регуляции TCF4 и его нижестоящих генах-мишенях ограничены. Сложность структурной организации и особенности регуляции экспрессии гена обеспечивают многообразие изоформ TCF4, что затрудняет понимание молекулярных функций белка. В обзоре рассмотрены известные данные о структуре и функциях фактора транскрипции TCF4. Обсуждаются потенциальные гены-мишени и возможные патогенетические механизмы, обусловленные потерей функции этого белка, выявленные в исследованиях на животных и клеточных моделях синдрома Питта–Хопкинса. Рассмотрены преимущества и ограничения потенциальных стратегий терапии указанного синдрома, основанные на компенсации дозы TCF4 или воздействии на молекулярные мишени изучаемого транскрипционного фактора.