НИИ
медицинской
генетики

It is known that the pathogenesis of common diseases (CDs) is determined by a complex and nonlinear interaction of genetic predisposition, epigenetic modifications, and environmental factors. However, in addition to inherited genetic variants, somatic mutations play a key role in the pathological phenotype, shaping cell-type-specific genetic landscapes and influencing regional predisposition of target organs, age of onset, and variability in clinical manifestations. Thus, according to current concepts, CDs develop as a result of the combined influence of inherited germline variants and somatic mutations acquired during life, the interaction of which is realized through cell-specific molecular networks. Therefore, this review sequentially examines the main factors, classical and modern models of complex pathological phenotypes, as well as the achievements and prospects of analyzing inherited genetic variants in relation to CDs. The role of somatic mutations in the development of pathology is discussed using the example of atherosclerosis ontogenesis and the concept of atherooncology through the assessment of somatic genomic variability in smooth muscle cells of atherosclerotic plaques, where the sequential accumulation of “driver” mutations confers a selective advantage and triggers clonal evolution in the tissue microenvironment. Special attention is given to the concept of “paradominant” inheritance - a special form of nonMendelian transmission of complex traits that combines inherited predisposition and somatic mutations that arise early in ontogenesis. Based on an analysis of current data, we propose an integrative hypothesis postulating that inherited genetic variants form a body-wide predisposition to CDs, while somatic mutations, arising and selectively increasing in specific cellular compartments of target organs, are critical events explaining the regional specificity, temporal dynamics (age of onset), and variability in the severity of the clinical phenotype. A new paradigm for predictive medicine for CDs is based on a comprehensive characterization of the continuum of genetic variants (inherited and somatic), an analysis of their interactions with cell-specific molecular networks, and a transition from population-based risk assessments to causal models of individual pathogenesis.

Хорошо известно, что патогенез многофакторных заболеваний определяется сложным и нелинейным взаимодействием генетической предрасположенности, эпигенетических модификаций и факторов внешней среды. Однако помимо унаследованных генетических вариантов, важную роль в развитии патологического фенотипа играют соматические мутации, образуя клеточно-специфичные генетические ландшафты и влияя на регионарную предрасположенность органов-мишеней, возраст манифестации и вариабельность клинических проявлений. Таким образом, согласно современным представлениям, многофакторные заболевания формируются в результате совместного влияния унаследованных герминативных вариантов и соматических мутаций, приобретенных в течение жизни, взаимодействие которых реализуется через клеточно-специфичные молекулярные сети. В связи с этим в обзоре последовательно рассматриваются основные факторы, классические и современные модели сложных патологических фенотипов, а также достижения и перспективы анализа наследуемых генетических вариантов в отношении многофакторных заболеваний. Роль соматических мутаций в формировании патологии обсуждается на примере онтогенеза атеросклероза и концепции атероонкологии через оценку соматической вариабельности генома в гладкомышечных клетках атеросклеротической бляшки, когда последовательное накопление «драйверных» мутаций дает селективное преимущество и запускает процесс клональной эволюции в тканевом микроокружении. Отдельное внимание уделено описанию концепции «парадоминантного» наследования - особой форме неменделевской передачи сложных признаков, сочетающей унаследованную предрасположенность и соматические мутации, возникающие на ранних стадиях онтогенеза. На основе анализа современных данных нами предлагается интегративная гипотеза, постулирующая, что унаследованные генетические варианты формируют общеорганизменный фон предрасположенности к многофакторным заболеваниям, в то время как соматические мутации, возникающие и селективно увеличивающиеся в специфических клеточных компартментах органов-мишеней, являются критичным событием, объясняющим топическую специфичность, временнýю динамику (возраст манифестации) и вариабельность тяжести клинического фенотипа. Новая парадигма предиктивной медицины в отношении многофакторных заболеваний основывается на комплексной характеристике континуума генетических вариантов (унаследованных и соматических), анализе их взаимодействия с клеточно-специфичными молекулярными сетями и переходе от популяционных оценок риска к каузальным моделям индивидуального патогенеза.

X-chromosomal STR markers (X-STR) are informative tools for kinship reconstruction, particularly in cases where standard autosomal panels have limited discriminatory power: when reconstructing kinship between full sisters, paternal half-sisters, paternal grandmother and granddaughter, maternal aunt and niece. However, the use of X-STR markers in forensic genetics requires consideration of linkage disequilibrium structure and the use of haplotype frequencies in calculating the likelihood ratio (LR). In this work, the genetic structure of Forest and Tundra Nenets populations was assessed using 16 X-STR markers in order to obtain reference values. A sample of 504 Nenets males was analyzed, divided into subethnic groups (Forest and Tundra Nenets), phratries of Tundra Nenets (Haryuchi and Vanuito), as well as geographical local groups (individuals living in the Antipayutinskaya, Gydan and Nakhodka tundras). No statistically significant differences were found between the samples, and the pairwise Fst values (exact test) did not exceed 0.01. The Nenets population demonstrated an intermediate level of genetic diversity typical of Indigenous Siberian populations. The loci DXS8377 (He = 0.910) and DXS10079 (He = 0.839) were found to be the most polymorphic in the Nenets population. Of the 16 markers, 13 were highly informative (PIC > 0.5). The combined power of exclusion (CPE) was 0.99996, which indicates that the panel is highly informative for reconstructing kinship relationships. Pairwise analysis of linkage disequilibrium (LD) revealed statistically significant deviations for 46 pairs of markers out of 120; however, the r2 coefficient for all pairs of alleles did not exceed 0.09, which indicates a weak correlation between alleles. This study provides the reference data of allele and genotype frequencies recommended for use in assessing the likelihood ratio in the reconstruction of kinship relationships. The obtained reference data will contribute to improving the reliability and efficiency of forensic genetic analyses in the Russian Federation.

X-хромосомные STR-маркеры (X-STR) являются информативным инструментом для реконструкции родственных связей, особенно в случаях, когда стандартные аутосомные панели недостаточно эффективны: при реконструкции родственных отношений между полнородными сестрами, сводными по отцу сестрами, бабушкой по отцовской линии и внучкой, тетей по материнской линии и племянницей. Однако использование X-STR маркеров в ДНК-идентификации требует учета структуры неравновесия по сцеплению и использования частот гаплотипов при расчете отношения правдоподобия (likelihood ratio, LR). В настоящей работе проведена оценка генетической структуры популяций лесных и тундровых ненцев по 16 X-STR маркерам, необходимая для получения референсных значений. Исследована выборка из 504 мужчин ненцев, подразделенная на субэтнические группы (лесные и тундровые ненцы), фратрии тундровых ненцев (Харючи и Вануйто), а также географические локальные группы (индивиды, проживающие в Антипаютинской, Гыданской и Находкинской тундрах). Статистически значимые различия между выборками не обнаружены, попарные значения Fst (exact test) не превысили 0.01. Показан средний уровень генетического разнообразия, характерный для популяций коренных народов Сибири. Наиболее полиморфными в популяции ненцев оказались локусы DXS8377 (He = 0.910) и DXS10079 (He = 0.839). Тринадцать из 16 маркеров были высокоинформативными (PIC > 0.5). Суммарная исключающая способность (CPE) составила 0.99996, что указывает на высокую информативность набора при реконструкции родственных отношений. При попарном анализе структуры неравновесия по сцеплению (LD) статистически значимые отклонения выявлены для 46 из 120 пар маркеров, однако коэффициент r2 для всех пар аллелей не превысил 0.09, что свидетельствует о слабой силе корреляции между аллелями. В статье приведены референсные значения частот аллелей и генотипов, рекомендуемые для использования в оценке отношения правдоподобия при реконструкции родственных связей. Полученные параметры позволят повысить надежность и эффективность генетической экспертизы на территории Российской Федерации.