Ring chromosomes are structural aberrations commonly associated with disease phenotype. We consider necessary to create the iPSCs with a ring chromosome 8, which can be used for disease modeling and related research. The ICGi025-A iPSCs line was obtained by the reprogramming of the skin fibroblasts from a 1-year-old boy with 46,XY,r(8)/45,XY,-8 mosaicism, developmental delay, microcephaly, dysmorphic features, diffuse muscle hypotonia, moderate proximal muscle weakness, feeding problems, and motor alalia. The iPSCs had expression of the pluripotency-associated markers. In vitro differentiated cells expressed the markers of the cells of three germ layers. That data allowed us to conclude that ICGi025-A cells were pluripotent.

Wilson's disease is an inherited disorder associated with copper accumulation in the liver, brain and other vital organs. Wilson's disease is caused by mutations in the ATP7B gene. Over 300 mutations of ATP7B have been described. Despite the disease is autosomal recessive, the patient whose PBMCs were reprogrammed in the study harbours heterozygous mutation c.3207C > A (p.H1069Q). Detailed analysis of the ATP7B complete gene sequencing data has not revealed other known disease associated mutation. The generated iPSC lines maintained the original genotype, expressed pluripotency markers, had normal karyotype and demonstrated the ability to differentiate into derivatives of the three germ layers.

The Russian Federation is the largest and one of the most ethnically diverse countries in the world, however no centralized reference database of genetic variation exists to date. Such data are crucial for medical genetics and essential for studying population history. The Genome Russia Project aims at filling this gap by performing whole genome sequencing and analysis of peoples of the Russian Federation. Here we report the characterization of genome-wide variation of 264 healthy adults, including 60 newly sequenced samples. People of Russia carry known and novel genetic variants of adaptive, clinical and functional consequence that in many cases show allele frequency divergence from neighboring populations. Population genetics analyses revealed six phylogeographic partitions among indigenous ethnicities corresponding to their geographic locales. This study presents a characterization of population-specific genomic variation in Russia with results important for medical genetics and for understanding the dynamic population history of the world's largest country.

Acetylcholine M (muscarinic) receptors are possibly involved in tardive dyskinesia (TD). The authors tried to verify this hypothesis by testing for possible associations between two muscarinic receptor genes (CHRM1 and CHRM2) polymorphisms and TD in patients with schizophrenia.

Аутофагия является важным внутриклеточным процессом, обеспечивающим гибель и выживаемость клеток. Молекулярные механизмы развития злокачественных новообразований связаны с изменением состояния AKT/mTOR сигнального пути. При этом доказано существование защитной аутофагии как одного из механизмов прогрессирования заболевания и формирования резистентности к лечению. В обзоре описаны молекулярные механизмы развития аутофагии, ее ассоциации с ключевыми сигнальными каскадами, в частности AKT/mTOR. Значимая сигнальная молекула mTOR в составе комплекса TORC1 в этом случае не только способствует развитию опухоли, пролиферации трансформированных клеток, их уходу от апоптоза, но и развитию аутофагии. Отмечено значение данного явления на всех этапах онкогенеза, влияющего на протеинкиназы AKT, mTOR. Показано, что в подавляющем большинстве случаев этот механизм срабатывает при прогрессировании заболевания и развитии резистентности к лечению. Развитие рака щитовидной железы, сопряженное с мутацией гена BRAF и активацией онкобелка RET, а также ответ на лечение и формирование радиойодрезистентных форм заболевания определяются молекулярными особенностями регуляции аутофагии. Учитывая противоречивость данных относительно влияния аутофагии на процессы онкогенеза, до сих пор остается неизвестной ее роль в патогенезе злокачественных опухолей данной локализации.

В статье рассматриваются результаты сравнительного клинического исследования III фазы по изучению фармакокинетики, эффективности и безопасности биоаналогичного препарата Тигераза® (дорназа альфа) (АО «Генериум», Россия) и референтного препарата Пульмозим® (Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) с целью установления их сопоставимости для симптоматической терапии пациентов с муковисцидозом (МВ). Материалы и методы. В исследование включены пациенты (n = 100) в возрасте 18 лет и старше с подтвержденным диагнозом МВ, которые методом стратифицированной рандомизации были распределены на 2 группы в соотношении 1:1 по исходному уровню объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) 40-60 или > 60-100 %долж. Указанные препараты применялись в дозе 2,5 мг ежедневно 1 раз в сутки в виде ингаляций с помощью джет-небулайзера-компрессора в течение 24 нед. Результаты. По результатам анализа данных первичной конечной точки эффективности, изменения ОФВ1 показано, что у пациентов обеих групп лечения в популяции полного набора данных для анализа (включая данные всех рандомизированных пациентов) (Full analyses set - FAS) и популяции в соответствии с протоколом (все рандомизированные пациенты, завершившие исследование без нарушений протокола) (Per protocol - PP) наблюдались схожие изменения показателей ОФВ1. Среднее значение изменения показателей ОФВ1 через 24 нед. терапии по сравнению с исходным уровнем в FAS-популяции составило -1,3 ± 9,8 % (95%-ный доверительный интервал (ДИ) - (-4,1; 1,6)) в 1-й группе (Тигераза®) и -1,9 ± 10,0 % (95%-ный ДИ - (-4,7; 1,0)) - во 2-й (Пульмозим®). Точечная оценка для межгрупповой разности изменения ОФВ1 (1-я - 2-я группы) составила 0,6 %. Рассчитанный 95%-ный ДИ для разности изменения ОФВ1 в FAS-популяции составил -3,3; 4,6 %. В обеих изучаемых популяциях межгрупповая разность по изменению ОФВ1 не превышала 6 %. При длительной терапии пациентов с МВ статистически значимых отличий по показателям эффективности (изменение ОФВ1 и форсированной жизненной емкости легких; число обострений хронического бронхолегочного процесса и число дней до его развития; изменение массы тела; качество жизни пациентов) между указанными препаратами в обеих изучаемых популяциях (FAS и PP) не выявлено. По результатам анализа безопасности продемонстрирована сопоставимость исследуемого и референтного препаратов по частоте развития нежелательных явлений. Частота выявления антител к препарату дорназа альфа в ходе исследования в группах лечения была сходной; образование антител не приводило к снижению эффективности и безопасности терапии. Заключение. На основании результатов проведенного клинического исследования доказано, что препарат Тигераза® (АО «Генериум», Россия) является биологическим аналогом препарата Пульмозим® (Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария).

Недавно открытая роль митохондрий и митохондриальной ДНК в развитии иммунного ответа находится в фокусе внимания современных исследований. Растет число доказательств того, что митохондриальная ДНК, сохранившая некоторые характеристики генома древних α-протеобактерий, является иммунным стимулом для воспалительных реакций. Системный воспалительный ответ является частым осложнением при оперативных вмешательствах и различных травмах, и причины его развития не могут быть объяснены обычными подходами. В обзоре представлена информация о современном понимании механизмов развития воспаления, опосредованного мтДНК, в том числе системного воспалительного ответа, а также о факторах, регулирующих гомеостаз митохондрий и высвобождение мтДНК при различных патологических состояниях.

Цель: анализ роли популяционного полиморфизма митохондриальной ДНК человека в формировании наследственной адаптации к экстремальным условиям среды и предрасположенности к заболеваниям. Материал и методы. Генотипирование митохондриальной ДНК (мтДНК) осуществляют с помощью различных методов, включая современные технологии высокопроизводительного секвенирования. Филогеографические исследования позволяют реконструировать родословное древо мтДНК человека, оценить распространенность характерных гаплотипов в различных популяциях. Исследования ассоциаций полиморфизма мтДНК с заболеваниями основаны на сравнении распространенности гаплотипов и отдельных вариантов мтДНК в группах пациентов с этнически соответствующими контрольными выборками. Результаты. Исследования полиморфизма мтДНК в популяциях человека из различных географических регионов указывают на то, что некоторые гаплотипы и отдельные варианты мтДНК могут играть роль в адаптации популяции к условиям высокогорья. Исследования ассоциаций полиморфизма мтДНК с многофакторными заболеваниями выявили гаплогруппы и отдельные полиморфизмы мтДНК, влияющие на риск развития заболеваний и их осложнений в зависимости от популяции. Заключение. Изучение полиморфизма митохондриального генома важно для целей популяционной, эволюционной и медицинской генетики. Кроме того, эти исследования имеют междисциплинарное значение, представляя интерес для специалистов, занимающихся историей этносов и культур.

Актуальность: Митохондрии играют главную роль в обеспечении клетки энергией, но в то же время являются источником свободных радикалов, увеличивающих окислительный стресс. Известно, что генотип митохондриальной ДНК может влиять на эффективность поглощения кислорода и синтеза АТФ. В предыдущих исследованиях было показано, что гаплогруппа Н1 мтДНК может являться фактором риска развития жизнеугрожающих состояний при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Цель исследования: Выявить варианты мтДНК гаплогруппы Н1, влияющие на риск развития сердечно-сосудистых катастроф. Материалы и методы Проведено секвенирование полной последовательности мтДНК, принадлежащих к гаплогруппе Н1, в двух выборках: (1) индивиды, умершие от сердечно-сосудистых заболеваний в возрасте до 55 лет, либо имевшие повторные инфаркты миокарда или резкое прогрессирование сердечной недостаточности в течение года наблюдения после инфаркта миокарда; (2) индивиды старше 60 лет без симптомов сердечно-сосудистых заболеваний, либо дожившие до 90 лет. Выявленные гаплотипы мтДНК были классифицированы по субгаплогруппам Н1. Медианная сеть гаплотипов была построена в программе Network v5.0. Результаты: В исследованных группах было выявлено 13 различных субгаплогрупп мтДНК. В группе с сердечнососудистыми катастрофами частота встречаемости полиморфизма Т16189С составила 18,75%, по сравнению с выборкой долгожителей и индивидов без симптомов сердечно-сосудистых заболеваний (62,5%). Уровень значимости для двустороннего точного критерия Фишера был равен 0,029. Других статистически значимых различий между группами не было выявлено. Заключение: Полученные результаты позволяют предположить, что полиморфизм Т16189С на фоне гаплогруппы Н1 мтДНК может оказывать протективный эффект в отношении развития жизнеугрожающих состояний при заболеваниях сердечнососудистой системы.

Актуальность: Контакт человека с патогенными микроорганизмами является необходимым, но недостаточным условием для развития болезни. Иммунный ответ на внедрение патогена в значительной степени контролируется генетическими факторами, исследование которых актуально в связи с высокой распространенностью инфекционных заболеваний, таких как туберкулез (ТБ) и вирусный гепатит С (ХВГС). Цель исследования: Изучить ассоциации полиморфных вариантов генов противоинфекционного иммунного ответа IL10 (rs1800872) и CXCL10 (rs4386624, rs4256246) в развитии инфекционных заболеваний разной этиологии. Материалы и методы: Генотипирование выполнено у пациентов с туберкулезом легких (n=304), вирусным гепатитом С (n=184) и относительно здоровых индивидов (n=255) путем реал-тайм ПЦР с помощью TaqMan-зондов и рестрикционного анализа. Оценку ассоциаций осуществляли с помощью критерия х2 или точного критерия Фишера. Различия считались значимыми при р<0,05. Результаты: Полиморфизм генов IL10 (rs1800872) и CXCL10 (rs4256264) ассоциирован с развитием инфекционных заболеваний различной этиологии. Генотипы «АС» и «АА» гена IL10 (rs1800872) являются «неблагоприятными» в отношении индукции иммунного ответа на воздействие микобактерии туберкулеза и вируса гепатита С. Частота встречаемости данных генотипов выше в группах больных (ХВГС - 43,1%, р=0,033; ТБ - 44,0% р=0,013) по сравнению с контролем (32,2%). Генотипы «АG» и «GG» гена CXCL10 (rs4256264) так же ассоциированы с изученными инфекционными заболеваниями и распространены с большей частотой в группах больных (ХВГС - 100%, р=0,0079; ТБ - 99,3%, р=0,023) по сравнению с контролем (96,2%). Заключение: Функционально значимые варианты в генах IL10 (rs1800872) и CXCL10 (rs4256264) являются перспективными прогностическими маркерами недостаточности иммунного ответа при воздействии инфекционных агентов бактериальной и вирусной природы.

Цель исследования заключалась в сравнительном анализе вариаций по числу копий участков ДНК (CNV) в гене GBP3 в лейкоцитах и артериях пациентов с каротидным атеросклерозом. Материалом послужили парные образцы крови и атеросклеротические бляшки сонных артерий, полученные от пациентов с каротидным атеросклерозом (n = 94). Оценка CNV выполнялась с помощью цифровой капельной ПЦР. Показано, что у пациентов с каротидным атеросклерозом частота CNV в гене GBP3 в лейкоцитах крови составляет 44 %. CNV-делеция в гомозиготном состоянии выявлена у 5 (5,3 %) пациентов, а в гетерозиготном - у 36 (38,3 %). CNV-амплификация в том же регионе идентифицирована у одного больного. Соматический мозаицизм при сравнении образцов ДНК тканей атеросклеротической бляшки и лейкоцитов периферической крови обнаружен у 12 (13 %) пациентов. Мозаичные CNV-делеции преобладали в лейкоцитах периферической крови, в то время как CNV-амплификации - напротив, в атеросклеротических бляшках. Соматический мозаицизм по гену GBP3 при атеросклерозе широко представлен и имеет различное соотношение клонов, несущих тот или иной тип CNV по гену GBP3.

Среди пациентов с бронхиальной астмой значительно распространены сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. Предполагается, что генетические факторы могут оказывать значительное влияние на развитие артериальной гипертензии у пациентов с астмой. Цель исследования - изучить ассоциации полиморфных вариантов, затрагивающих количественные изменения профиля экспрессии (Expression Quantitative Trait Loci (eQTL)) генов CAT, TLR4 и IL10, с развитием бронхиальной астмы в сочетании с артериальной гипертензией. Материал и методы. Генотипирование 48 eQTL вариантов генов CAT, TLR4 и IL10 выполнено с помощью масс-спектрометрии MALDI-TOF у пациентов с «изолированными» астмой ( n = 145) и артериальной гипертензией ( n = 144) и их сочетанием ( n = 146), а также в контрольной группе здоровых индивидов ( n = 152). С помощью логистической регрессии проведен анализ ассоциаций гаплотипов с исследуемыми болезнями. Результаты. Развитие бронхиальной астмы в сочетании с артериальной гипертензией ассоциировано с гаплотипами, образованными eQTL полиморфизмами генов CAT и TLR4 . «Изолированная» астма и коморбидная форма патологии различаются по спектру гаплотипов, ассоциированных с изученными заболеваниями. Заключение. Полученные результаты демонстрируют, что молекулярные связи астмы и гипертензии могут быть опосредованы вариантами, контролирующими экспрессию генов TLR4 и CAT .

Цель. Внезапная сердечная смерть является актуальной проблемой современной кардиологии, так как она составляет значительную долю смертности при наличии сердечно-сосудистых заболеваний. Наряду с моногенными наследственными заболеваниями в развитие внезапной сердечной смерти вносят вклад и многофакторные состояния. Патогенез внезапной сердечной смерти может быть связан с дисфункцией митохондрий, которая, в свою очередь, может быть отчасти обусловлена полиморфизмом митохондриального генома, ассоциированным с изменением эффективности функционирования митохондрий. Есть данные об ассоциациях генотипа мтДНК (гаплогрупп мтДНК) с различной многофакторной патологией, в том числе с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Цель настоящего исследования состояла в определении ассоциаций полиморфизма мтДНК с внезапной сердечной смертью.Материалы и методы. Материалом для исследования послужила ДНК, выделенная из ткани миокарда лиц, умерших внезапной сердечной смертью, полученной в процессе судебно-медицинского исследования (N=260). Частоты гаплогрупп мтДНК, наиболее распространенных в европейских популяциях (H, U, T, J), определили с помощью рестрикционного анализа. Сравнительный анализ проведен с использованием ранее опубликованных данных о полиморфизме мтДНК в западносибирской городской популяции.Результаты. Распределение частот исследованных гаплогрупп мтДНК в изучаемой выборке умерших внезапной сердечной смертью соответствовало популяционному: около 40% в выборке составила гаплогруппа Н, 23% - гаплогруппа U, 12% - гаплогруппа Т и 6,5% - гаплогруппа J. При сравнении частот гаплогрупп мтДНК в двух выборках с помощью критерия Хи-квадрат не было выявлено статистически значимых различий между частотой встречаемости гаплогрупп мтДНК у лиц, умерших внезапной сердечно-сосудистой смертью, и популяционной выборкой.Заключение. Проведенное исследование не выявило ассоциаций гаплогрупп мтДНК H, U, T и J с предрасположенностью к внезапной сердечной смерти. Полученные результаты указывают на необходимость более детального анализа митохондриального генома для поиска вариантов мтДНК, ассоциированных с внезапной сердечной смертью.

Актуальность. Синдром Бругада – генетически и фенотипически гетерогенное наследственное заболевание, для которого характерен высокий риск развития аритмий и внезапной сердечной смерти. Предполагают, что в вариабельность фенотипа вносят вклад модифицирующие генетические факторы. Среди них рассматривают полиморфизм митохондриальной ДНК (мтДНК), поскольку дисфункция митохондрий, в том числе связанная с вариантами мтДНК, может оказывать аритмогенный эффект. Цель – изучение возможной связи полиморфизма мтДНК с фенотипом у российских больных с синдромом Бругада. Материал и методы. Исследован полиморфизм мтДНК у 36 российских пробандов с синдромом Бругада. На основании секвенирования первого гипервариабельного сегмента D-петли определена принадлежность мтДНК к основным европейским гаплогруппам мтДНК. Результаты. Частоты основных гаплогрупп мтДНК в исследованной выборке в целом соответствуют распределению, характерному для русских популяций, за исключением гаплогруппы J, которая не была выявлена у исследованных пробандов. Полученные результаты не согласуются с опубликованными ранее данными, согласно которым гаплогруппы J и T были фактором риска проявления симптомов при этом заболевании. Заключение. Наше исследование не выявило роли полиморфизма мтДНК (гаплогрупп J и T) в формировании фенотипа синдрома Бругада.

Обоснование. Многочисленные исследования показали связь генов, вовлеченных в иммунный ответ, с бесплодием и невынашиванием беременности. Наиболее значимые ассоциации установлены для генов цитокинов (IL1B, IL6, IL10, IL18), хемокинов (CXCL9, CXCL10, CXCL11), генов главного комплекса гистосовместимости HLA II класса (DQA1, DQB1, DRB1). Гены HLA ассоциированы с целиакией, генетически детерминированным аутоиммунным заболеванием, одним из симптомов которого является нарушение репродуктивной функции у мужчин и женщин. Цель – оценить распространенность полиморфных вариантов генов иммунного ответа (HLA: DQA1 DQB1, DRB1; TNF, IL10, CXCL10) у пациентов с нарушением репродуктивной функции. Материал и методы. В пилотном исследовании изучен полиморфизм генов IL10 (rs1800872), TNF (rs1800629), CXCL10 (rs4386624), HLA II класса (DQA1, DQB1, DRB1) у семейных пар (n = 220) с репродуктивными нарушениями (бесплодие и невынашивание беременности). Генотипирование осуществляли с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (реал-тайм ПЦР) и рестрикционного анализа продуктов амплификации (ПЦР-ПДРФ). Для сравнения использовали популяционные данные о генотипах и аллелях по исследуемым вариантам генов IL10 (rs1800872), TNF (rs1800629), CXCL10 (rs4386624). Различия в распространенности аллелей и генотипов оценивали с помощью χ2 теста. Достигнутый уровень значимости различий считали при р < 0,05. Гаплотипическое разнообразие рассчитывали с помощью программы Arlequin, версия 3.5.x. Результаты. Наблюдали значительное перераспределение генотипов и аллелей по варианту гена TNF (rs1800629) у мужчин с нарушениями функций репродукции по сравнению с популяционными данными. Для других изученных вариантов генов различий не обнаружено. В исследуемой выборке частота гаплотипов генов HLA II класса (DQA1, DQB1, DRB1), связанных с целиакией (DQ2 и DQ8), составила 23,8%. Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о важной роли генов, связанных с целиакией, в развитии нарушений репродукции.