It is known that the pathogenesis of common diseases (CDs) is determined by a complex and nonlinear interaction of genetic predisposition, epigenetic modifications, and environmental factors. However, in addition to inherited genetic variants, somatic mutations play a key role in the pathological phenotype, shaping cell-type-specific genetic landscapes and influencing regional predisposition of target organs, age of onset, and variability in clinical manifestations. Thus, according to current concepts, CDs develop as a result of the combined influence of inherited germline variants and somatic mutations acquired during life, the interaction of which is realized through cell-specific molecular networks. Therefore, this review sequentially examines the main factors, classical and modern models of complex pathological phenotypes, as well as the achievements and prospects of analyzing inherited genetic variants in relation to CDs. The role of somatic mutations in the development of pathology is discussed using the example of atherosclerosis ontogenesis and the concept of atherooncology through the assessment of somatic genomic variability in smooth muscle cells of atherosclerotic plaques, where the sequential accumulation of “driver” mutations confers a selective advantage and triggers clonal evolution in the tissue microenvironment. Special attention is given to the concept of “paradominant” inheritance - a special form of nonMendelian transmission of complex traits that combines inherited predisposition and somatic mutations that arise early in ontogenesis. Based on an analysis of current data, we propose an integrative hypothesis postulating that inherited genetic variants form a body-wide predisposition to CDs, while somatic mutations, arising and selectively increasing in specific cellular compartments of target organs, are critical events explaining the regional specificity, temporal dynamics (age of onset), and variability in the severity of the clinical phenotype. A new paradigm for predictive medicine for CDs is based on a comprehensive characterization of the continuum of genetic variants (inherited and somatic), an analysis of their interactions with cell-specific molecular networks, and a transition from population-based risk assessments to causal models of individual pathogenesis.

Хорошо известно, что патогенез многофакторных заболеваний определяется сложным и нелинейным взаимодействием генетической предрасположенности, эпигенетических модификаций и факторов внешней среды. Однако помимо унаследованных генетических вариантов, важную роль в развитии патологического фенотипа играют соматические мутации, образуя клеточно-специфичные генетические ландшафты и влияя на регионарную предрасположенность органов-мишеней, возраст манифестации и вариабельность клинических проявлений. Таким образом, согласно современным представлениям, многофакторные заболевания формируются в результате совместного влияния унаследованных герминативных вариантов и соматических мутаций, приобретенных в течение жизни, взаимодействие которых реализуется через клеточно-специфичные молекулярные сети. В связи с этим в обзоре последовательно рассматриваются основные факторы, классические и современные модели сложных патологических фенотипов, а также достижения и перспективы анализа наследуемых генетических вариантов в отношении многофакторных заболеваний. Роль соматических мутаций в формировании патологии обсуждается на примере онтогенеза атеросклероза и концепции атероонкологии через оценку соматической вариабельности генома в гладкомышечных клетках атеросклеротической бляшки, когда последовательное накопление «драйверных» мутаций дает селективное преимущество и запускает процесс клональной эволюции в тканевом микроокружении. Отдельное внимание уделено описанию концепции «парадоминантного» наследования - особой форме неменделевской передачи сложных признаков, сочетающей унаследованную предрасположенность и соматические мутации, возникающие на ранних стадиях онтогенеза. На основе анализа современных данных нами предлагается интегративная гипотеза, постулирующая, что унаследованные генетические варианты формируют общеорганизменный фон предрасположенности к многофакторным заболеваниям, в то время как соматические мутации, возникающие и селективно увеличивающиеся в специфических клеточных компартментах органов-мишеней, являются критичным событием, объясняющим топическую специфичность, временнýю динамику (возраст манифестации) и вариабельность тяжести клинического фенотипа. Новая парадигма предиктивной медицины в отношении многофакторных заболеваний основывается на комплексной характеристике континуума генетических вариантов (унаследованных и соматических), анализе их взаимодействия с клеточно-специфичными молекулярными сетями и переходе от популяционных оценок риска к каузальным моделям индивидуального патогенеза.

Bronchial asthma (BA) is a common heterogeneous chronic disease of the respiratory tract. In numerous genome-wide association studies (GWAS), a large number of associated genes were detected, but they cannot be considered as an exhaustive spectrum. Repair proteins are involved in the maturation of B and T lymphocytes, switching of immunoglobulin classes, and somatic hypermutation, which directly connects them with the pathogenesis of infectious–allergic diseases, including BA. In adult patients, BA is often combined with cardiovascular pathology, primarily with hypertension. In this work, associations of variants of the genes of DNA repair systems with “isolated” BA and with BA combined with hypertension were studied. Markers of the ATM (rs189037 and rs1801516), NBN (rs709816 and rs1805800), MRE11 (rs473297), TP53BP1 (rs560191), MLH1 (rs1799977), PMS2 (rs1805321) genes were investigated. Associations with the “isolated” form of bronchial asthma were found for three markers: rs560191 in the TP53BP1 gene, rs1799977 in the MLH1 gene, and rs189037 in the ATM gene. The rs1801516 in the ATM gene was associated with bronchial asthma in combination with hypertension. In addition, the results of the study indicate a genetically determined heterogeneity of the combination of bronchial asthma and hypertension depending on the primary manifestation of one or another of the studied diseases.

The XIAP gene (also known as BIRC4) encodes the XIAP protein, which belongs to the inhibitor of apoptosis (IAP) family of proteins and demonstrates potent anti-apoptotic properties. XIAP is also involved in different intracellular signaling pathways, including the NF-κB pathway, the c-Jun N-terminal kinase pathway, and the TGF-β pathway. Disturbances in the expression and function of XIAP are primarily linked to the development of X-linked lymphoproliferative syndrome type 2, Crohn’s disease, neurodegenerative disorders, and the cancer pathogenesis. The role of XIAP in pathological processes remains an area of intensive research. This review summarizes current understanding of XIAP-mediated pathological processes and presents data on the potential for targeted therapy.

Ген XIAP (также называемый BIRC4) кодирует белок XIAP, относящийся к семейству белков –ингибиторов апоптоза (IAP) и обладающий выраженными антиапоптотическими свойствами. XIAP также участвует в различных внутриклеточных сигнальных событиях, включая путь NF-κB, путь c-Jun-N-терминальной киназы и путь TGF-β. Нарушения экспрессии и функции XIAP ассоциированы с развитием Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома 2-го типа, болезни Крона, нарушением нейродегенеративных процессов, а также с патогенезом онкологических заболеваний. Роль XIAP в патологических процессах остается предметом интенсивного изучения. Настоящий обзор систематизирует современные представления о патологических процессах, опосредованных XIAP, а также представит данные о возможностях использования таргетной терапии.

Актуальность. Нейрофиброматоз 1 типа – распространенное наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленное патогенными генетическими вариантами в гене NF1, расположенном на хромосоме 17q11.2. Заболевание характеризуется высокой аллельной гетерогенностью и отсутствием четких гено-фенотипических корреляций, за исключением крупных делеций, ассоциированных с более тяжелым фенотипом. Клинически нейрофиброматоз характеризуется наличием множественных (>6) пятен цвета «кофе с молоком», нейрофибромами любого типа или плексиформными нейрофибромами, веснушками в подмышечных или паховых областях, гамартоматозными узелками Лиша радужной оболочки, глиомой зрительного нерва и костной дисплазией. В связи с этим описание каждого нового генетического варианта имеет существенное значение для расширения спектра известных вариантов и совершенствования молекулярной диагностики.

Описание клинического случая. Описывается клиническое и молекулярно-генетическое обследование мальчика 10 лет, у которого с раннего детства отмечаются множественные пятна цвета «кофе с молоком», нарушение речи, гипотрофия I степени, рахит, последствия перинатального поражения ЦНС, миотонический синдром и темповая задержка моторного развития. При магнитно-резонансной томографии головного мозга выявлены признаки очагового поражения обоих полушарий, червя мозжечка, подкорковых ядер слева, выявлена глиома правого зрительного нерва. На основании клинических критериев диагностирован нейрофиброматоз 1 типа. Проведено полногеномное секвенирование ДНК с последующим биоинформатическим анализом и подтверждением результатов прямым секвенированием по Сэнгеру. Выявлен ранее не описанный сложный вероятно патогенный вариант NM_001042492.3:c.4060_4068 delinsC гена NF1 в гетерозиготном состоянии. Данный вариант приводит к сдвигу рамки считывания и преждевременной терминации трансляции после синтеза 23 аминокислот (p.Ser1354Leufs*23). Данный вариант отсутствует в доступных популяционных базах данных генетических вариантов.

Заключение. В результате полногеномного секвенирования выявлен новый патогенный вариант в гене NF1, ассоциированный с развитием нейрофиброматоза 1 типа. Полученные данные расширяют спектр вариантов при данной патологии и могут быть использованы при медико-генетическом консультировании, а также в алгоритмах молекулярно-генетической диагностики пациентов с подозрением на нейрофиброматоз 1 типа.

 Mobile genetic elements (MGEs), or transposons, are autonomous DNA sequences capable of moving and proliferating within the genome. Long considered “selfish” or “junk” DNA, MGEs are now recognized as key components involved in genome evolution, the regulation of gene expression, and the pathogenesis of various diseases. In humans, MGEs are divided into two main classes: retrotransposons (Class I), which replicate via an RNA intermediate through a “copy-and-paste” mechanism, and DNA transposons (Class II), which move via a “cutand-paste” mechanism without an RNA intermediate. According to the Human Genome Project, retrotransposons constitute the majority (approximately 42 %) of the MGE fraction within the human genome. The most abundant are the non-long terminal repeat (non-LTR) retrotransposons, dominated by autonomous LINE-1 elements. Although approximately 500,000 LINE-1 copies are present in the genome, the vast majority are defective, and only a small fraction (<100) retain the capacity for transposition in modern humans. The second most prevalent group (about  10.6  %) within the retrotransposon family is the short interspersed nuclear elements (SINEs), specifically Alu elements, which are non-autonomous and hijack the LINE-1 molecular machinery for their mobilization and integration. MGE activity is a tightly regulated process in somatic tissues. Epigenetic mechanisms, particularly DNA methylation, normally effectively suppress MGE expression and mobility. Disruption of this control is associated with a wide range of pathologies. For instance, hypomethylation and reactivation of retrotransposons, notably LINE-1, have been demonstrated in various cancers, as well as in neurodegenerative and autoimmune diseases. The aim of this review is to provide a systematic analysis of the current understanding of the role of mobile genetic elements, particularly LINE-1, Alu, and HERV retrotransposons, in the development of human reproductive system disorders. This also includes diseases associated with placental pathology, an area that remains insufficiently studied to date, despite a growing body of data.

Мобильные генетические элементы (МГЭ), или транспозоны, представляют собой автономные последовательности ДНК, способные к перемещению и распространению в пределах генома. Долгое время рассматривавшиеся как «эгоистичная» или «мусорная» ДНК в настоящее время МГЭ считаются одними из компонентов, принимающих участие в эволюции генома, регуляции экспрессии генов и патогенезе ряда заболеваний. У человека МГЭ подразделяются на два основных класса: ретротранспозоны (I класс), реплицирующиеся через промежуточную стадию РНК по механизму «копирования-вставки» (copy-and-paste), и ДНК-транспозоны (II класс), перемещающиеся по механизму «вырезания-вставки» (cut-and-paste) без РНК-интермедиата. Ретротранспозоны, по данным проекта «Геном человека», составляют примерно 42 % от доли МГЭ в человеческом геноме. Наиболее многочисленны ретротранспозоны без длинных концевых повторов (non-LTR), среди которых доминируют автономные элементы LINE-1. Несмотря на то что в геноме присутствует около 500 000 копий LINE-1, большинство из них дефектно и лишь малая часть (<100) сохраняет возможность к транспозиции у современного человека. Второй по распространенности группой (около 10.6 %) семейства ретротранспозонов являются короткие диспергированные повторы Alu (SINE-элементы), которые, будучи неавтономными, используют для перемещения и встраивания молекулярный аппарат LINE-1. Активность МГЭ - строго регулируемый процесс в соматических тканях. Эпигенетические механизмы, в частности метилирование ДНК, в норме эффективно подавляют экспрессию и мобильность мобильных генетических элементов. Нарушение этого контроля ассоциировано с широким спектром патологий. Так, гипометилирование и реактивация ретротранспозонов, в особенности LINE-1, продемонстрированы при различных типах рака, нейродегенеративных и аутоиммунных заболеваниях. Цель настоящего обзора - систематический анализ современных представлений о роли мобильных генетических элементов, в частности ретротранспозонов LINE-1, Alu и HERV, в развитии заболеваний репродуктивной системы человека, также включая заболевания, связанные с патологией плаценты, область которых остается недостаточно изученной, несмотря на растущий объем данных.

Многофакторные заболевания (МФЗ) характеризуются сложной этиологией, включающей взаимодействие полигенных/олигогенных наследственных детерминант и факторов среды, а также выраженным клиническим полиморфизмом, генетической гетерогенностью, плейотропией генетических вариантов, вариабельной пенетрантностью и экспрессивностью. Достижения в области секвенирования геномов популяций существенно расширили понимание наследственной архитектуры МФЗ, однако герминативные варианты объясняют лишь часть наблюдаемой фенотипической вариабельности. Внедрение методов глубокого секвенирования ДНК и мультиомиксного анализа отдельных клеток позволило выявить дополнительную, ранее недооцененную категорию факторов риска, а именно соматические мутации, непрерывно накапливающиеся в клетках на протяжении онтогенеза и формирующие мозаичную генетическую конституцию организма (соматический мозаицизм). В настоящем обзоре рассматривается роль соматических мутаций в этиопатогенезе МФЗ с позиции их сочетанного вклада с герминативными детерминантами в формирование патологического фенотипа. Особое внимание уделено феномену клонального гемопоэза неопределенного потенциала как наиболее изученной модели соматического мозаицизма, ассоциированного с возраст-зависимой патологией. Показано, что взаимодействие соматических и герминативных вариантов реализуется в клетках в специфических тканевых контекстах через механизмы клональной селекции, стохастического клонального дрейфа и эпигенетической дисрегуляции, приводящих к дисфункции органов. В рамках концепции соматического мозаицизма в работе обосновывается механизм селекции, альтернативный классическому онкогенезу. Данный путь определяется как «пассивная клональная доминантность» и описывает селекцию как персистенцию клонов, получивших преимущество не за счет пролиферации, а благодаря резистентности к апоптозу в условиях хронического стресса. Такой механизм может быть особенно важен для постмитотических тканей, таких как миокард и нервная ткань. С практической точки зрения рассмотренные соматические варианты представляют потенциальный интерес в качестве кандидатных биомаркеров для предиктивной диагностики и стратификации риска МФЗ, что требует дальнейшей клинической валидации. Более того, они указывают на патофизиологические пути, потенциально открывающие мишени для таргетной терапии, направленной на модуляцию клонального состава и предотвращение прогрессирования заболеваний. В заключение даны перспективы и направления изучения соматического мозаицизма в контексте МФЗ, включая потенциал технологий динамического отслеживания клеточных линий для экспериментальной верификации предложенных механизмов клональной селекции. Отмечена важность интеграции данных о соматических и герминативных генетических вариантах в единые модели оценки индивидуального риска заболеваний.

. The multifactorial etiology of complex diseases involves the interplay of polygenic/oligogenic susceptibility loci and environmental factors. Complex diseases are characterized by pronounced phenotypic variability, genetic heterogeneity, pleiotropy of genetic variants, variable penetrance, and expressivity. Advances in population-wide genomic sequencing have expanded our understanding of the genetic architecture of complex diseases significantly; however, germline variants explain only a fraction of the observed phenotypic variability. The introduction of deep DNA sequencing and single-cell multi-omics analysis has revealed an additional, previously underestimated category of risk factors: somatic mutations that continuously accumulate in cells throughout an individual’s lifespan, giving rise to genetic mosaicism. This review considers the role of somatic mutations in the pathogenesis of complex diseases in the context of their combined contribution with germline determinants to the formation of disease phenotypes. Particular attention is paid to clonal hematopoiesis of indeterminate potential as the best-studied model of somatic mosaicism associated with age-related conditions. It is demonstrated that the interaction of somatic and germline variants occurs within specific tissue contexts through mechanisms of clonal selection, stochastic clonal drift, and epigenetic dysregulation, causing organ dysfunction. Within the concept of somatic mosaicism, this work suggests a selection mechanism alternative to classical oncogenesis. This pathway, defined as “passive clonal dominance”, describes selection through the persistence of clones that gain advantage not via proliferation but through resistance to apoptosis under chronic stress, which may be particularly relevant to post-mitotic tissues such as the heart muscle and nervous tissue. From a practical standpoint, the somatic variants discussed herein are of interest as candidate biomarkers for predictive diagnostics and risk stratification of complex diseases, pending clinical validation. Moreover, they point to pathophysiological pathways that may reveal targets for therapies aimed at modulating clonal composition and preventing disease progression. The paper also discusses prospects for studying somatic mosaicism in the context of complex diseases, including the potential of dynamic lineage tracing technologies for experimental verification of the proposed clonal selection mechanisms, as well as the need to integrate somatic and germline genetic variant data into unified models for individual disease risk assessment.

Представлено описание клинического случая с редким фенотипом в виде синдрома Поттера, который стал следствием внутриутробного развития терминальной стадии почечной недостаточности. У пробанда был обнаружен и верифицирован редкий возникший de novo миссенс вариант в гене WT1(NM_024426.6):c.1400G>A (p.Arg467Gln) в гетерозиготном состоянии. Данный клинический случай является третьим зарегистрированным в мировой литературе и первым в Российской Федерации пациентом с синдромом Поттера, обусловленным выявленным генетическим вариантом. По совокупности имеющихся данных можно предположить о более раннем начале нефротического синдрома у пациентов с зафиксированной у пробанда мутацией.

The review discusses the role of genes associated with monogenic forms of thoracic aortic aneurysm (TAA) and hypercholesterolemia (HCL) in the development of inverse comorbidity between TAA and atherosclerosis (AS). This focus of the study was chosen considering that, according to several clinical observations, AS is rarely detected in patients with TAA. According to the results from the studies performed on samples of patients with TAA and AS, as well as on model organisms, it can be concluded that individual genes associated with monogenic forms of TAA, including those regulating the process of arterial development through the TGF-β signaling pathway (LOX, MYLK, NOTCH1, TGFBR1, TGFBR2, SLC2A10, ACTA2, SMAD3, FBN1, BGN), and hypercholesterolemia (ABCA1, APOE,LDLR, LDLRAP1, PCSK9, EPHX2, LIPA, GHR) are potentially important in creating, in some cases, conditions favorable for the formation of inverse comorbidity between TAA and AS. Moreover, changes in the structure and function of one gene of monogenic forms of TAA can lead to dynamic changes in the transcription of other TAA and HCL genes, and their effects on the risk of developing these diseases can be multidirectional in different cell types and dependent on the stage of the pathological process.