Идентификация клинически значимых вариантов генов эмбрионального развития сердечно-сосудистой системы при спорадической аневризме восходящего отдела и бычьей дуге аорты

Введение. Аномалии дуги аорты, в большей степени «бычья дуга» аорты, могут обусловливать развитие аневризмы восходящей аорты. Наблюдается высокий коэффициент наследуемости данной патологии, однако молекулярно-генетические исследования единичны. Поскольку «бычья дуга» является одним из вариантов развития дуги аорты и магистральных сосудов в процессе эмбриогенеза, возможно, что данная аномалия связана с генами, кодирующими белки, вовлеченные в эмбриональное развитие сердечно-сосудистой системы. Цель: поиск редких клинически значимых вариантов генов эмбрионального развития сердечно-сосудистой системы у больных со спорадической аневризмой восходящей аорты с дугой аорты нормального строения и в сочетании с «бычьей дугой». Материал и методы. В исследование включены 42 пациента со спорадической формой аневризмы восходящей аорты, в том числе 11 человек с «бычьей дугой» аорты. Анализ клинического экзома выполнялся на основании данных секвенирования ДНК-библиотек Clinical Exome Solution (Sophia Genetics, Швейцария) на приборе NextSeq 500 (Illumina, США). Поиск редких клинически значимых вариантов (частота минорного аллеля < 1%) проводился в экзонах и прилегающих к ним интронах 120 генов эмбрионального развития сердечно-сосудистой системы. Валидация выявленных вариантов выполнялась секвенированием по Сэнгеру. Результаты. У больных с аневризмой аорты и «бычьей дугой» выявлены следующие клинически значимые варианты: патогенный вариант c.610-2A>G гена CCDC39, который представляет собой однонуклеотидную замену, приводящую к потере акцепторного сайта сплайсинга (ΔScore = 0,97 Spliceailookup), и вариант с неопределенным клиническим значением (VUS – variant of uncertain clinical significance) c.2564T>C в гене ANKS6, имеющий высокие показатели патогенности по шкалам CADD (Phred = 28,3) и AlphaMissense (0,972). В группе больных с аневризмой аорты с нормальной анатомией супрааортальных сосудов выявлен вероятно патогенный вариант с.1151T>C гена ACVR2B (AlphaMissense = 0,966). Среди 38 генов, в последовательности которых обнаружены VUS в обеих группах больных, белковые продукты 17 (44,7%) вовлечены в функционирование ресничек и микротрубочек, а белки, кодируемые генами MKS1, CCDC40, DNAAF1, ANKS6, CCDC39, DNAH5, DNAAF3, отвечают и за развитие сердечно-сосудистой системы. Заключение. В развитие спорадической формы аневризмы восходящей аорты в сочетании с «бычьей дугой» вносят вклад редкие клинически значимые варианты генов CCDC39 и ANKS6, ответственные за функционирование первичных ресничек. При наличии дуги нормального строения важную роль играют варианты гена ACVR2B, принадлежащего к суперсемейству сигнальных белков TGF-бета.

Читать в источнике