Pycnodysostosis (PD) is a rare autosomal recessive skeletal dysplasia from impaired bone resorption due to osteoclastic dysfunction. The features of PD are deformity of the skull, maxilla, and phalanges; osteosclerosis; and bone fragility. We describe the case of a patient with complaints of multiple fractures of the lower extremities in the anamnesis and pain in the lower extremities, cervical spine, and shoulder girdle during physical exertion. Genetic testing revealed a novel homozygous variant c.704T>C (p.Leu235Pro) in the CTSK gene. Biallelic pathogenic variants in this gene lead to PD. Thus, the diagnosis in the patient was established by finding a novel likely pathogenic variant in the CTSK gene.

На сегодняшний день имеются ограниченные знания об основных характеристиках генов человека, их структуре, функции и механизмах регуляции экспрессии. Биологическая роль около 20 % белковых продуктов генов до сих пор не установлена, а молекулярные функции известной части протеома остаются недостаточно изученными. Данное обстоятельство ограничивает прогресс как фундаментальных, так и прикладных биологических и медицинских наук, в особенности в случае терапии наследственных болезней, патогенез которых обусловлен наличием вариантов в нуклеотидной последовательности отдельных генов. В связи с этим возрастает необходимость проведения исследований, направленных на изучение функций генов, а также молекулярных патогенетических путей, связанных с развитием моногенных заболеваний. Наша статья посвящена гену TCF4, кодирующему широко экспрессируемый фактор транскрипции, важный для развития и функционирования нервной системы. К настоящему времени установлено, что патогенные варианты в этом гене приводят к развитию редкого генетического заболевания, известного как синдром Питта–Хопкинса, а полиморфные варианты в TCF4 ассоциированы с рядом социально значимых заболеваний, представленных различными психическими расстройствами. Молекулярные механизмы патогенеза подобных состояний по-прежнему остаются неизученными, а знания о вышестоящей регуляции TCF4 и его нижестоящих генах-мишенях ограничены. Сложность структурной организации и особенности регуляции экспрессии гена обеспечивают многообразие изоформ TCF4, что затрудняет понимание молекулярных функций белка. В обзоре рассмотрены известные данные о структуре и функциях фактора транскрипции TCF4. Обсуждаются потенциальные гены-мишени и возможные патогенетические механизмы, обусловленные потерей функции этого белка, выявленные в исследованиях на животных и клеточных моделях синдрома Питта–Хопкинса. Рассмотрены преимущества и ограничения потенциальных стратегий терапии указанного синдрома, основанные на компенсации дозы TCF4 или воздействии на молекулярные мишени изучаемого транскрипционного фактора.

Chromosomal aberrations, such as whole-chromosome aneuploidies (WCA), segmental aneuploidies (SA), whole-chromosome mosaicism (WCM), and segmental mosaicism (SM), are key factors influencing embryonic development and the outcomes of fertility programs. This analytic review critically examines the prevalence and origins of these genetic abnormalities, emphasizing the significant maternal contribution to WCA and the age-related nature of these aberrations. In contrast, SA, WCM, and SM appear largely age-independent and show considerable variability across studies, mainly due to technical artifacts and methodological differences. By analyzing the accumulated data, scrutinizing methodological discrepancies in preimplantation genetic testing for aneuploidies (PGT-A), and distinguishing between biological phenomena and artifacts, this review aims to clarify the current understanding of chromosomal aberrations in human embryos and their impact on reproductive health.

На сегодняшний день имеются ограниченные знания об основных характеристиках генов человека, их структуре, функции и механизмах регуляции экспрессии. Биологическая роль около 20 % белковых продуктов генов до сих пор не установлена, а молекулярные функции известной части протеома остаются недостаточно изученными. Данное обстоятельство ограничивает прогресс как фундаментальных, так и прикладных биологических и медицинских наук, в особенности в случае терапии наследственных болезней, патогенез которых обусловлен наличием вариантов в нуклеотидной последовательности отдельных генов. В связи с этим возрастает необходимость проведения исследований, направленных на изучение функций генов, а также молекулярных патогенетических путей, связанных с развитием моногенных заболеваний. Наша статья посвящена гену TCF4, кодирующему широко экспрессируемый фактор транскрипции, важный для развития и функционирования нервной системы. К настоящему времени установлено, что патогенные варианты в этом гене приводят к развитию редкого генетического заболевания, известного как синдром Питта–Хопкинса, а полиморфные варианты в TCF4 ассоциированы с рядом социально значимых заболеваний, представленных различными психическими расстройствами. Молекулярные механизмы патогенеза подобных состояний по-прежнему остаются неизученными, а знания о вышестоящей регуляции TCF4 и его нижестоящих генах-мишенях ограничены. Сложность структурной организации и особенности регуляции экспрессии гена обеспечивают многообразие изоформ TCF4, что затрудняет понимание молекулярных функций белка. В обзоре рассмотрены известные данные о структуре и функциях фактора транскрипции TCF4. Обсуждаются потенциальные гены-мишени и возможные патогенетические механизмы, обусловленные потерей функции этого белка, выявленные в исследованиях на животных и клеточных моделях синдрома Питта–Хопкинса. Рассмотрены преимущества и ограничения потенциальных стратегий терапии указанного синдрома, основанные на компенсации дозы TCF4 или воздействии на молекулярные мишени изучаемого транскрипционного фактора.

Цель исследования. Изучение распространенности и ассоциации синдрома хронической усталости (СХУ) с другими клиническими, нейропсихологическими проявлениями болезни Паркинсона (БП), а также в связи с сывороточными маркерами воспаления и генетическими полиморфизмами. Материал и методы. В исследовании приняли участие 533 пациента с БП. Всем пациентам проведено клиническое неврологическое исследование и нейропсихологическое тестирование с использованием валидизированных опросников: госпитальной шкалы тревоги и депрессии, шкалы депрессии Бека II, Монреальской шкалы оценки когнитивных функций, шкалы апатии, опросника SAQ, оценивающего количество дневных атак сна, шкалы для оценки вегетативных нарушений у пациентов с БП. Усталость оценивалась с помощью шкалы тяжести усталости (FSS). У 144 пациентов с БП оценена концентрация в сыворотке крови группы воспалительных маркеров (slCAM-1, sVCAM-1, NCAM, CCL5, PAI-1 и MPO). Выполнено исследование случай-контроль полиморфизма генов CCL5 (rs2107538) и PAI-1 (rs2227631) в связи с развитием БП, а также в группах, различающихся по наличию/отсутствию СХУ у пациентов с БП. Кроме того, изучена связь этих полиморфизмов с вариабельностью уровней соответствующих белков в сыворотке крови. Генотипирование полиморфизма генов CCL5 (rs2107538) и PAI-1 (rs2227631) выполнили с помощью ПЦР в режиме реального времени с использованием зондов TaqMan. Результаты. В группе больных БП СХУ распространен в 66,7% случаев. Кроме того, у пациентов с СХУ чаще встречались немоторные симптомы: эмоционально-аффективные, когнитивные, вегетативные нарушения и боль. Установлена сильная корреляционная взаимосвязь между выраженностью СХУ, оцененной в баллах по опроснику FSS, и сывороточной концентрацией CCL5, sVCAM-1, NCAM и slCAM-1. У впервые диагностированных пациентов с БП, не принимающих противопаркинсонические препараты на момент исследования, и имеющих СХУ, отмечены более высокие корреляционные взаимосвязи между сывороточными маркерами воспаления и выраженностью проявлений СХУ. При сравнении распределения генотипов и аллелей полиморфизма генов CCL5 (rs2107538) и PAI-1 (rs2227631) между группами пациентов с БП и контролем обнаружены некоторые различия (p<0,05). Однако изученные полиморфизмы rs2107538 и rs2227631 не оказывают влияния на вариабельность уровней сывороточных белков CCL5 и PAI-1 соответственно, так же как не влияют на развитие СХУ у пациентов с БП. Заключение. СХУ является распространенным при БП, причем пациенты с БП и СХУ характеризуются повышенным уровнем сывороточных маркеров CCL5, sVCAM-1, slCAM-1 и NCAM, что свидетельствует о важности воспалительной компоненты в развитии нейродегенеративного заболевания. Кроме того, клиническое течение БП у пациентов с СХУ отягощено другими немоторными проявлениями, включая эмоционально-аффективные, когнитивные, вегетативные нарушения и боль. Данные результаты подчеркивают потенциальный вклад воспалительной компоненты в развитие усталости, связанной с БП, начиная с самых ранних клинических стадий заболевания.

This study investigates a unique and complex eye phenotype characterized by minimal iris defects, foveal hypoplasia, optic nerve coloboma, and severe posterior segment damage. Through genetic analysis and bioinformatic tools, a specific nonsynonymous substitution, p.(Asn114Ser), within the PAX6 gene's paired domain is identified. Although this substitution is not in direct contact with DNA, its predicted stabilizing effect on the protein structure challenges the traditional understanding of PAX6 mutations, suggesting a gain-of-function mechanism. Contrary to classical loss-of-function effects, this gain-of-function hypothesis aligns with research demonstrating PAX6's dosage sensitivity. Gain-of-function mutations, though less common, can lead to diverse phenotypes distinct from aniridia. Our findings emphasize PAX6's multifaceted influence on ocular phenotypes and the importance of genetic variations. We contribute a new perspective on PAX6 mutations by suggesting a potential gain-of-function mechanism and showcasing the complexities of ocular development. This study sheds light on the intricate interplay of the genetic alterations and regulatory mechanisms underlying complex eye phenotypes. Further research, validation, and collaboration are crucial to unravel the nuanced interactions shaping ocular health and development.

Впервые генетически верифицирован диагноз MELAS-синдрома в якутской семье с помощью секвенирования митохондриального генома. Подтверждена замена аденина на гуанин в позиции 3243 (m.3243A>G) в в гене tRNALeu(UUR) (MT-TL1). Уровень мутантного аллеля (гетероплазмия) у пациентки составил 38,5%, тогда как у матери всего лишь 9,8%, что объясняется явлением селекции быстро делящихся клеток крови с низким уровнем мутантных аллелей в течение жизни. Показано, что явление гетероплазмии мтДНК формирует значительную клиническую гетерогенность проявления болезни и демонстрирует сложность постановки диагноза субклинических форм MELAS.

Прогресс, достигнутый за последнее десятилетие в области кардиогенетики, ознаменовался, главным образом, работами, основанными на оценке наследуемых герминативных мутаций. Новые направления продемонстрировали значительную роль клеточной пластичности, соматического мозаицизма и клонального гемопоэза в структуре риска развития ишемической болезни, а также острых сосудистых нарушений атерогенного происхождения. Секвенирование единичных клеток и масс-цитометрия позволили раскрыть принципиально новые механизмы развития атеросклероза. В обзоре раскрываются современные данные в области изучения атеросклероза и сосудистых нарушений с фокусом на клеточную пластичность, соматический мозаицизм и клональный гемопоэз.

Патогенные аллельные варианты гена рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛНП) LDLR вызывают наследственное заболевание семейную гиперхолестеринемию (СГХС), приводящую к атеросклеротическим поражениям сосудов. Несмотря на то что эндотелий участвует в патогенезе СГХС, мало известно о том, как эндотелиальные клетки сосудов различаются у людей с нормальными и патогенными аллелями LDLR.

Выявление наследственной основы преэклампсии остается актуальным направлением для медицинской генетики. Несмотря на многочисленные попытки поиска главных предопределяющих факторов, до настоящего времени не сформулировано общепринятых гипотез патогенеза этого осложнения беременности ввиду многофакторной природы рассматриваемой патологии. Одним из прогрессивных подходов к изучению сложных заболеваний является модельный анализ ген-генных взаимодействий, позволяющий выделять из большого массива факторов те сочетания генотипов, которые могут определять высокий или низкий риск предрасположенности в рамках рассматриваемой патологии. В представленной работе анализ межгенных взаимодействий применен для создания модели, прогнозирующей риск тяжелого течения преэклампсии, получены ключевые сочетания генов, предрасполагающие к развитию преэклампсии в русской популяции. Впервые был продемонстрирован прогностический потенциал сочетаний локусов rs3774298 BCL6 и rs2071045 LEP в отношении развития тяжелой формы исследуемой патологии (OR = 2,97). Дополнительно установлено, что полиморфный вариант rs3774298 гена BCL6 локализуется в функционально активном регионе генома, расположенном в сайте связывания транскрипционного фактора CTCF, который может функционировать как активатор транскрипции, так и репрессор, что подчеркивает роль регуляторных систем клетки в механизмах формирования и течения преэклампсии.

Задержка роста плода - осложнение беременности, определяемое как неспособность плода реализовать свой генетически обусловленный потенциал роста. Несмотря на высокую социальную и медицинскую значимость этой проблемы, к настоящему времени точный патогенез задержки роста плода не известен, поэтому несомненный интерес представляет анализ молекулярно-генетических механизмов данной патологии в рамках подходов, использующих современные высокопроизводительные технологии массового параллельного секвенирования. В настоящем обзоре мы сконцентрировались на анализе данных, полученных в исследованиях генетической компоненты задержки роста плода, авторами которых использованы технологии массового параллельного секвенирования и осуществлено полнотранскриптомное профилирование. Результаты полногеномного анализа экспрессии генов плацентарной ткани позволяют выделить 1430 дифференциально экспрессирующихся при задержке роста плода и физиологической беременности генов, из которых только 1% найден хотя бы в двух работах. Эти дифференциально экспрессирующиеся гены вовлечены в сигнальный путь Wnt/p-катенина, который играет важную роль в миграции клеток, формировании нейронных паттернов и органогенезе во время эмбрионального развития. Общие гены ассоциированы как с акушерскими и гинекологическими заболеваниями, так и с различными соматическими состояниями из групп нейродегенеративных, сердечно-сосудистых заболеваний, психических расстройств, что, вероятно, отражает их вовлеченность в развитие постнатальных последствий задержки роста плода. Результаты нашей работы не только указывают на потенциальные молекулярные механизмы и ключевые гены, лежащие в основе задержки роста плода, но также свидетельствует о важной роли ген-генных коммуникаций в механизмах реализации этой патологии: около 30% продуктов всех идентифицированных дифференциально экспрессирующихся генов взаимодействуют между собой в рамках одной генной сети. В целом, полногеномное секвенирование РНК в совокупности с анализом белок-белковых взаимосвязей, представляет собой перспективное направление в исследованиях развития и функционирования плаценты, а также идентификации молекулярно-генетических механизмов заболеваний, связанных с плацентарной недостаточностью, в том числе с задержкой роста плода.

Аневризма аорты (АА) – жизнеугрожающее состояние с высокой распространённостью и риском развития тяжёлых осложнений. Цель настоящего обзора заключалась в обобщении накопленных к настоящему времени данных о роли длинных некодирующих РНК (lncRNA) в развитии АА различной локализации. За менее чем 10-летний период исследований lncRNA при АА с использованием экспериментальных и биоинформатических подходов получены сведения, подтверждающие вовлечённость молекул данного класса в критические для развития аневризмы метаболические пути и патогенетические звенья. Вне зависимости от локализации патологического процесса (грудная, брюшная аорта), установлены изменения уровней экспрессии различных lncRNA в ткани поражённых сосудов. Зарегистрирована согласованность изменений уровня экспрессии lncRNA, мРНК и микроРНК в тканях аорты при развитии АА и выявлен ряд патогенетически значимых для биохимических путей и клеточных процессов регуляторных сетей, в которых lncRNA выступает в качестве конкурирующей эндогенной РНК (сеRNA-сети). При этом, с одной стороны, одна и та же lncRNA может вовлекаться в различные сеRNA-сети и регулировать разные биохимические и клеточные события, с другой – один и тот же патологический процесс контролируется разными lncRNA. Несмотря на некоторую общность патогенеза и на перекрывание спектра lncRNA, для абдоминальной и торакальной АА не описаны идентичные сеRNA-сети. Установлены также потенциально значимые для патогенеза АА взаимодействия между lncRNA и белковыми молекулами, в том числе вовлечёнными в эпигенетические процессы на других уровнях. Для некоторых lncRNA наблюдали корреляции уровня экспрессии с клинически значимыми при АА параметрами аорты и биохимическими показателями. Выявление функционально значимых для развития аневризмы регуляторных РНК имеет значение для уточнения патогенеза заболевания, а также создаёт основу для ранней диагностики и разработки новых профилактических и терапевтических препаратов.

Уровень хромосомных аномалий в соматических клетках взрослых индивидов характеризуется значительной межиндивидуальной изменчивостью, на которую частично могут влиять генетические и эпигенетические факторы. При этом эпигенетический ландшафт в клетках в значительной степени определяется метилированием генома. Цель настоящего исследования – анализ взаимосвязи между глобальным метилированием генома и частотой хромосомных аномалий в лимфоцитах работников, работавших с плутонием. В лимфоцитах 40 мужчин-работников радиохимического предприятия (Северск, Россия) с инкорпорированным плутонием-239 и 49 здоровых мужчин-добровольцев, которые не подвергались профессиональному воздействию ионизирующего излучения, были проанализированы частоты хромосомных аберраций, микроядер, анеуплоидии хромосом 2, 7, 8, 12, X и Y и уровень сестринских хроматидных обменов. Индекс метилирования ретротранспозона LINE-1 был оценен как хорошо известный маркер глобального метилирования генома. В группе работников по сравнению с контролем были достоверно выше частоты центромеро-негативных микроядер (4.74 ± 2.26‰ против 3.02 ± 1.69‰), аберраций хромосомного типа (0.81 ± 0.79 против 0.44 ± 0.69%) и суммарного хромосомного нерасхождения (0.93 ± 0.43 против 0.50 ± 0.25%) (р < 0.05). Индекс метилирования LINE-1 достоверно не отличался между группой работников и контрольной группой (74.93 ± 3.63 против 73.92 ± 4.62%). В контрольной группе наблюдалась корреляция между метилированием LINE-1 и частотой микроядер (R = –0.35, p = 0.031), тогда как в группе работников отмечались корреляции между индексом метилирования LINE-1 и частотой аберраций хроматидного типа (R = –0.42, p = 0.012) (но не аберраций хромосомного типа) и уровнем сестринских хроматидных обменов (R = –0.53, p = 0.004). Таким образом, гипометилирование LINE-1 после воздействия плутония связано главным образом с репарированными или неправильно репарированными разрывами хроматид.

Обзор посвящен анализу сферы компетенции генов менделевских кардиомиопатий (КМП) – гипертрофической, дилатационной, аритмогенной и рестриктивной. По Simple ClinVar патогенные/вероятно патогенные варианты 75 генов приводят к развитию одного или нескольких типов КМП. В то же время для данных генов характерны экспрессия в различных тканях и органах (не только в сердце и сосудах, но и в различных отделах головного мозга, желудочно-кишечного тракта и др.), а также вовлеченность в разнообразные метаболические пути и биологические процессы. Эти данные в целом согласуются с результатами широкогеномных ассоциативных исследований (GWAS). Варианты генов КМП ассоциированы с различными типами КМП и другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также оказались информативными в отношении таких патологических состояний как ожирение, различные заболевания костно-мышечной и нервной систем, психические, онкологические, инфекционные заболевания и другие. Помимо патологических состояний полиморфизм генов КМП связан с вариабельностью широкого спектра количественных признаков, в том числе патогенетически значимых для различных многофакторных заболеваний. О неслучайности выявленных ассоциаций генов КМП с многофакторными заболеваниями свидетельствуют: коморбидность КМП с ассоциированными по GWAS заболеваниями или участие последних в качестве симптома, фактора риска развития патологии миокарда, модификатора клинической картины; перекрывание пораженных систем органов и спектра патологий, с которыми ассоциированы частые варианты (по GWAS) и к которым приводят редкие патогенные варианты (по OMIM) генов КМП; подтверждение вовлеченности генов КМП в патогенез патологий других систем органов на молекулярном уровне. Таким образом, представленные в обзоре данные свидетельствуют о широкой сфере компетенции генов первичных КМП, выходящей за рамки сердечно-сосудистой системы, что свидетельствует об актуальности проведения комплексных исследований, направленных на определение причинно-следственных отношений между КМП и патологиями других органов, в том числе и с привлечением молекулярно-генетических данных.

Цель исследования. Оценить частоту и степень выраженности различных клинических проявлений болезни Паркинсона (БП) в зависимости от полиморфизма rs6265 гена BDNF. Материал и методы. В исследовании приняли участие 533 пациента с БП. Стадию БП оценивали по шкале Хен и Яра, степень двигательных нарушений — по шкале MDS-UPDRS. Оценка немоторных нарушений БП проводилась с использованием валидизированных опросников и шкал: шкала оценки депрессии Бека II, госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии, шкала апатии, Монреальская шкала оценки когнитивных функций, анкета для оценки импульсивно-компульсивных расстройств при БП с оценочной шкалой. Генотипирование полиморфного варианта гена BDNF (rs6265) выполнено методом ПЦР в режиме реального времени с использованием зондов TaqMan. Результаты. У большинства пациентов с БП встречается сочетание немоторных симптомов, количество которых увеличивается по мере прогрессирования заболевания и определяется молекулярно-генетическими особенностями индивидуума. Установлены статистически значимые различия в выраженности моторных и немоторных нарушений: у индивидов с генотипом AA были выявлены достоверно выраженные двигательные нарушения (p<0,0001), эмоционально-аффективные (p<0,0001), когнитивные и импульсивные поведенческие расстройства (p<0,0001). Заключение. Исследование показало, что аллель rs6265 BDNF (A) ассоциирован с широким спектром немоторных симптомов, увеличивая риск их развития у пациентов с БП, таким образом, играя важную роль в патогенезе данной патологии.