У 65 больных активным туберкулезом (ТБ) и 110 здоровых русских жителей г. Томска изучен полиморфизм 469+14 G/C (INT4) гена NRAMP1 и А/С З'-UTR гена IL12р40. Сравнения распределений генотипов и частот аллелей в исследованных выборках не обнаружили статистически значимой связи исследуемого полиморфизма с заболеванием. Не установлено ассоциаций ТБ с гетерозиготностью по изученным генным вариантам. В дальнейшем представляется важным исследование возможного участия в развитии ТБ других полиморфных участков NRAMP1, IL12 и других генов-кандидатов, включая расширение объемов выборок и накопление семейного материала.

Были изучены следующие семь полиморфных маркерных локусов генов, ответственных за предрасположенность к коронарному атеросклерозу (КАС): локус ACE, ответственный за полиморфизм вставки/делеции ангиотензинпревращающего фермента по наличию или отсутствию вставки Alu в гене; локусы F13, PLAT и APOA1, контролирующие фактор свертывания крови 13, тканевой фактор, активирующий плазминоген, и аполипопротеин А соответственно; полиморфные локусы MTHFR и AGT, ответственные за точечные мутации в метилентетрагидрофолатредуктазе и ангиотензиногене, соответственно, и локус NOS3, контролирующий количество тандемных повторов в гене синтазы оксида азота. Эти локусы расположены на разных хромосомах и кодируют продукты, участвующие в различных метаболических путях, ведущих к CAS. В исследованных популяциях выявлены достоверные различия между здоровыми людьми и больными, предрасположенными к сердечно-сосудистым заболеваниям, по семи вышеперечисленным маркерам. Аллель 174М (полиморфизм Т174М в гене AGT) достоверно ассоциирован с коронарным атеросклерозом. Выявлено, что в развитии КАС принимают участие специфические комбинации генов, определяющие изменчивость патогенетически важных количественных признаков.

На семейной выборке жителей Томской области (n — 323) проведен анализ ассоциаций полиморфизма генов интерлейкинов (IL) и их рецепторов с атонической бронхиальной астмой (БА) и некоторыми факторами риска заболевания. С помощью Transmission/Disequilibrium Test обнаружены статистически значимые взаимосвязи аллеля С-703 гена IL5 с БА, бронхиальной гиперреактивностью (BHR) и положительными скарификационными аллергопробами (САП), а также Т113 гена IL9 с BHR и Q551 гена IL4RA с атонией. Отмечена также ассоциация гаплотипа G+717/C-590 гена IL4 с тяжелым течением БА. Обсуждаются возможные причинно-следственные механизмы полученных взаимосвязей.

Разработанные в настоящее время технологии сделали доступной пренатальную диагностику многих врожденных пороков развития и наследственных заболеваний. Более того, новые диагностические методы создали реальную возможность предупреждать рождение детей с грубой патологией невральной трубки, сердца, почек, скелета и др. Техника оперативного лечения врожденных пороков развития разрабатывается в течение последних 15 лет в эксперименте и клинике.

В лекции изложены новые феномены в структурно-функциональной организации генома человека, оказавшиеся неожиданными для постулатов классической генетики (вольности генома), даны современные представления о формах наследственной изменчивости. Отмечено участие новых геномных явлений в патогенетике и выделении новых форм патологии человека (болезни прионные, митохондриальные, экспансии триплетных повторов, геномного импринтинга). Обосновано значение концепции синтропий в исследовании генетики мультифакториальных заболеваний. Высказан тезис о единстве трех разделов медицины - социальной, геномной и индивидуализированной. Актовая лекция, прочитанная 18 декабря 2001 года на заседании Ученого Совета Сибирского государственного медицинского университета.

Молекулярная генетика открыла принципиально новые перспективы в познании природы сахарного диабета (СД). Изучение генетических факторов риска при мультифакториальных заболеваниях, к которым относится и СД, имеет особенности, обусловленные концепцией молекулярной генетики об ассоциации полиморфных генетических маркеров с предрасположенностью или устойчивостью к развитию патологии. Изучение этих маркеров позволяет определить риск развития патологии, сформировать группы повышенного риска, организовать их мониторинг и в случае необходимости назначать превентивную терапию.

Цитогенетика онтогенеза — научное направление, целью которого является изучение цитогенетических основ индивидуального развития организма на различных его этапах — от гаметогенеза, образования зиготы и пренатального периода до кониа постнатального развития. Эта достаточно широкая область исследований имеет большое значение не только для понимания механизмов развития, но и для эволюции и медицины. В настоящей статье рассматривается одна из проблем цитогенетики онтогенеза, связанная с ролью гетерохроматинизации половых хромосом в развитии и эволюции человека. Предлагается собственная гипотеза “многогранного неспецифического влияния гетерохроматина (ГХ) ", объясняющая накопление повторяющихся последовательностей сателлитной ДНК в мужской половой У-хромосоме. Согласно этой гипотезе, ГХ играет большую роль в эволюции генома, повышая эффективность его функционирования благодаря многогранному неспецифическому эффекту, который оказывает некодирующая ДНК на геном и организм в целом, обеспечивая ему селективное преимущество.

Методом сравнительной геномной гибридизации (CGH) была исследована группа из десяти спонтанных абортов, клеточные культуры которых характеризовались отсутствием пролиферации in vitro и, следовательно, были недоступны для анализа с помощью рутинных цитогенетических методов. Пять абортов (50%) имели анеуплоидию аутосом, в том числе трисомии 10, 14, 18, 21 и моносомию 22. Последний вариант несбалансированных хромосомных аномалий редко выявляется при самопроизвольных абортах с помощью традиционных цитогенетических методов. Результаты были подтверждены с помощью анализа флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) с ДНК-зондами, специфичными для центромер. Эмбрионы с трисомией 10 и моносомией 22 проявляли мозаицизм с частотой аномальных клеточных клонов, составляющей 68 и 33% соответственно. Обсуждаются преимущества и ограничения применения метода CGH для выявления геномных аномалий как в немозаичных, так и в мозаичных формах.

Идиопатическая гипертрофическая кардиомиопатия (ИГКМП) в большинстве случаев обусловлена мутациями в генах белков саркомера сердечной мышцы. Исследование нуклеотидной изменчивости в 10 экзонах гена тяжелой цепи бетта-миозина сердечной мышцы (MYH7) у 24 пациентов с ИГКМП не выявило функционально значимых мутаций. Видимо, это может быть обусловлено высокой степенью генетической гетерогенности заболевания. Найдено два однонуклеотидных полиморфизма (SNP), не приводящих к замене аминокислоты в белке. Анализ полиморфизма Т15753С в 24-м экзоне гена показал, что имеет место ассоциация более редкого аллеля (С) с вариантом ИКМП без обструкции выносящего тракта левого желудочка. Подобные ассоциации могут быть обусловлены сцеплением данного SNP с неидентифицированными мутациями, имеющими модифицирующий эффект на фенотип.

Представлены современные сведения по генетике с4-антитрипсиновой недостаточности (AATH): структура и функции гена Рi, номенклатура аллелей гена Рi, энидемиология AATH и участие аллельных вариантов гена Рi в формировании болезней (бронхо-легочных, сердечно-сосудистой и билиарной систем) их клинического полиморфизма. Обобщается мировой опыт в организации скрининаовых программ для AATH.