Исследован генофонд коряков, в сравнении с другими дальневосточными и сибирскими народами по полногеномной панели аутосомных однонуклеотидных полиморфных маркеров и маркерам Y-хромосомы. Результаты анализа частот аутосомных SNP различными методами, сходство по составу гаплогрупп Y-хромосомы и YSTR-гаплотипов свидетельствуют, что генофонд коряков максимально близок к чукотскому и сформировался в результате объединения нескольких групп, предки которых перемещались с территории современной Якутии и Приамурья. Две доминирующие гаплогруппы Y-хромосомы у коряков с различными сублиниямии кластеров гаплотипов демонстрируют их контакты с чукчами, эвенами, юкагирами и эскимосами. Анализ состава генетических компонент и IBD-блоков на аутосомах свидетельствуют о максимальной генетической близости коряков с чукчами. Среди сибирских популяций чукчи, коряки и нивхи формируют отдельный кластер от основной группы си6ирских популяций, при этом чукчи и коряки являются более близкородственными. Дальневосточные популяции разделены в полном соответствии с географической локализацией на северную группу (чукчей и коряков) и южную, включающую нивхов и удэгейцев. При более детальном анализе компонентного состава генофондов в некоторых популяциях выделяются специфичные для них компоненты. Выделение таких компонент связано с эффектами основателя и сдвигом частот аллелей для этих популяций. Коряки и чукчи являются одним из ярких примеров давнего генетического родства. В их популяциях обнаружены максимальные значения уровня геномного инбридинга FROH > 1.5 (0.0422, 0.0409), что закономерно в связи с их относительной изолированностью.

Аневризма аорты (АА) – жизнеугрожающее патологическое состояние, осложнение которого в виде разрыва аорты в отсутствие экстренного хирургического вмешательства приводит к летальному исходу. В развитие АА вносят вклад генетические (чаще при торакальной АА – ТАА) и средовые (при ТАА и абдоминальной АА – ААА) факторы. В настоящем обзоре обобщены данные научных публикаций, посвященных изучению метилирования ДНК при воздействии факторов риска АА, а также в клетках различных отделов аорты (грудной, брюшной) в норме и при патологических состояниях. Изменение метилирования ДНК наблюдается в клетках аорты и/или крови при наличии факторов риска АА (артериальная гипертензия, курение, возраст, наличие сопутствующих заболеваний). Исследования метилирования ДНК при ТАА и ААА немногочисленны, проводились с использованием различных подходов к формированию выборок, выбору образцов клеток и экспериментальных методов. Однако они убедительно свидетельствуют об измененном статусе метилирования ДНК генов, выбранных для исследования с использованием кандидатного подхода (при исследовании ААА), а также различных регионов генома при проведении широкогеномного анализа метилирования ДНК (преимущественно при исследовании ТАА). Гены, локализованные в дифференциально-метилированных регионах, связаны с функционированием сердечно-сосудистой системы, вовлечены в клеточные и метаболические процессы, патогенетически значимые для развития АА. В ряде случаев установлена связь уровней метилирования ДНК с клиническими параметрами при АА. Эти результаты указывают на перспективность расширения исследований метилирования ДНК при АА, в том числе и с целью выявления новых патогенетически значимых звеньев при развитии АА.

Действие различных генетико-демографических факторов на формирование генофонда привело к снижению уровня генетического разнообразия в малых изолированных популяциях коренных народов Российской Федерации. Такое снижение влияет на уровень информативности системы генетических маркеров при установлении родственных отношений. В нашем исследовании была проведена оценка эффективности двух стандартных наборов аутосомных STR (13 CODIS, 20 CODIS, Combined DNA Index System) для генетической экспертизы родства “родитель – ребенок” в четырех высоко инбредных популяциях РФ и популяции русских, с использованием двух типов референсных частот. Результаты проведенного исследования подтвердили предположение, что уровень идентификационной информативности стандартных аутосомных маркеров в высокоинбредных популяциях из Сибири и Дагестана ниже, чем в популяции русских. Совокупная информативность маркеров нового стандарта CODIS превосходит требуемые в приказе министерства здравоохранения и социального развития РФ (№ 346н) пороговые значения. При этом вероятность ложноположительного результата возрастает с увеличением коэффициента инбридинга в популяции.

Обзор представляет собой комплексный анализ вариаций числа копий участков ДНК (CNV), обнаруженных у пациентов с нарушениями психомоторного развития (НПР) и опубликованных в мировой литературе, с применением специально разработанных критериев отбора. CNV охарактеризованы в отношении клинической значимости, типа изменения копийности (микроделеции/микродупликации), размера, происхождения и вовлеченных генов. Исследуемая выборка включала 3375 пациентов с НПР, среди которых патогенные и вероятно патогенные CNV, а также варианты с неопределенной клинической значимостью были обнаружены у 395 индивидов (12%). Хромосомные варианты из каждой категории выявлены у 89 (3%), 56 (2%) и 241 (7%) пациентов соответственно. Девять индивидов имели комбинации CNV разной клинической значимости. Количество микродупликаций незначительно преобладает над числом микроделеций (250 и 204 соответственно). Размер большей части CNV варьировал в диапазоне от 193 пар нуклеотидов до 400 кб и от 1 до 3 Мб (237 и 96 соответственно). 72 варианта возникли de novo, 165 были унаследованы. 87 CNV ассоциированы с 33 известными микроделеционными/микродупликационными синдромами. Наиболее часто встречались синдромы микродупликации1q21.1 (7/395, 1.8%) (OMIM:612475), микроделеции 2p16.3 (9/395, 2.3%) (OMIM:614332), микроделеции 15q13.3(7/395, 1.8%) (OMIM:612001), микроделеции 16p11.2 (9/395, 2.3%) (OMIM:611913) и микродупликации 22q11.2 (7/395, 1.8%) (OMIM:608363). В результате анализа обогащения было установлено, что патогенные CNV, как и варианты с неопределенной клинической значимостью, обогащены генами, ассоциированными с аномальным поведенческим/неврологическим фенотипом. Вероятно патогенные CNV включали гены, связанные с нарушениями нервной системы, а также гомеостаза/метаболизма.This review is devoted to a comprehensive analysis of DNA copy number variations (CNVs) identified in patients with neurodevelopmental disorders (NDDs) from the literature. The selection of publications was conducted using specifically developed criteria. CNVs were characterized based on their clinical significance, type of copy number alteration (microdeletion/microduplication), size, origin, and gene content. The study sample comprised 3375 patients with NDDs. Pathogenic and likely pathogenic CNVs, as well as variants of uncertain clinical significance, were identified in 395 individuals (12%). Chromosomal variations of each category were identified in 89 (3%), 56 (2%), and 241 (7%) patients, respectively. Nine individuals exhibited combinations of CNVs with different clinical significance. The number of duplications slightly exceeded the number of deletions (250 and 204, respectively). The size of most CNVs ranged from 193 bp to 400 kb and from 1 to 3 Mb (237 and 96, respectively). Seventy-two variants originated de novo, while 165 were inherited. Eighty-six CNVs were associated with 33 known microdeletion/microduplication syndromes. The most prevalent syndromes were 1q21.1 duplication (7/395, 1.8%) (OMIM: 612475), 2p16.3 deletion (9/395, 2.3%) (OMIM: 614332), 15q13.3 deletion (7/395, 1.8%) (OMIM: 612001), 16p11.2 deletion (9/395, 2.3%) (OMIM: 611913), and 22q11.2 duplication (7/395, 1.8%) (OMIM: 608363) syndromes. Enrichment analysis revealed that pathogenic CNVs, as well as variants of uncertain clinical significance, are enriched in genes associated with abnormal behavioral and neurological phenotypes. Likely pathogenic CNVs included genes associated with disorders of the nervous system and homeostasis/metabolism.

Переход отдельных фрагментов митохондриальной ДНК в ядро и встраивание их в ДНК хромосом являются особым типом генетической изменчивости, характеризующим связь и взаимодействие двух геномов эукариотической клетки. В геноме человека содержится несколько сотен таких инсерций (NUMTS). Статья посвящена обзору современного состояния исследований в этой области. К настоящему времени получены данные о том, что появление новых инсерций мтДНК в ядерном геноме – редкое, но не исключительное событие. Встраивание новых фрагментов мтДНК в ядерный геном происходит при репарации двунитевых разрывов ДНК по механизму негомологичного соединения концов. Наряду с эволюционно стабильными «генетическими ископаемыми», встроившимися в ядерный геном миллионы лет назад и общими для многих видов и более крупных таксонов, существуют видоспецифичные, полиморфные и «приватные» NUMTS. Копии фрагментов митохондриальной ДНК в ядерном геноме человека могут интерферировать с митохондриальной ДНК при экспериментальных исследованиях митохондриального генома, таких как генотипирование и изучение гетероплазмии отдельных вариантов мтДНК, анализ метилирования мтДНК, определение числа копий мтДНК в клетке. Кроме того, в некоторых случаях инсерция нескольких копий полной последовательности митохондриального генома может имитировать наследование мтДНК от отца к детям. Вопрос о функциональной значимости NUMTS остается малоизученным. В частности, они могут являться источником изменчивости для модуляции экспрессии и сплайсинга. Роль NUMTS как причины развития моногенной наследственной патологии невелика, поскольку описано всего несколько случаев заболеваний, обусловленных NUMTS. Помимо этого, NUMTS могут служить маркерами для эволюционно-генетических исследований.

Удаленность нивхов совпадает с их географической локализацией, при этом нивхи и удэгейцы демонстрируют наибольшее родство. У нивхов выделяется специфичный для них компонент генофонда, который с гораздо меньшей частотой присутствует у удэгейцев и забайкальских эвенков и бурятов-А. По IBD-блокам генотипы нивхов демонстрируют очень небольшую долю совпадения с удэгейцами, коряками, эвенками и чукчами, значение которых является самым низким по сравнению с IBD-блокам между другими сибирскими популяциями. Показан специфичный для нивхов состав гаплогрупп и YSTRгаплотипов. Гаплогруппа C2a1 у нивхов разделена на три сублинии, которые имеют достаточно древнее происхождение и связаны с предками современных северных монголоидов. Нивхская гаплогруппа O2a1b1a2a-F238 есть у жителей Китая и Мьянмы. Линия Q1a1a1-M120 в исследованных в данной работе выборках представлена у нивхов, коряков, эвенков и юкагиров. Филогенетический анализ отдельных Y-хромосомных гаплогрупп демонстрирует близость генофонда нивхов с коряками и тунгусскими народами, а также родство в меньшей степени с древним населением Приамурья и Приохотья и населением Юго-Восточной Азии. Генофонд нивхов подтверждает относительную малочисленность их предковой группы без смешения с другими популяциями.

The mammalian neocortex comprises an enormous diversity regarding cell types, morphology, and connectivity. In this work, we discover a post-transcriptional mechanism of gene expression regulation, protein translation, as a determinant of cortical neuron identity. We find specific upregulation of protein synthesis in the progenitors of later-born neurons and show that translation rates and concomitantly protein half-lives are inherent features of cortical neuron subtypes. In a small molecule screening, we identify Ire1α as a regulator of Satb2 expression and neuronal polarity. In the developing brain, Ire1α regulates global translation rates, coordinates ribosome traffic, and the expression of eIF4A1. Furthermore, we demonstrate that the Satb2 mRNA translation requires eIF4A1 helicase activity towards its 5’-untranslated region. Altogether, we show that cortical neuron diversity is generated by mechanisms operating beyond gene transcription, with Ire1α-safeguarded proteostasis serving as an essential regulator of brain development.

В работе проведено сопоставление данных этногенетики по гаплогруппе N1a2b Y-хромосомы и лингвистики самодийской языковой группы. Гаплогруппа N1a2b унаследо вана современными народами от более раннего населения уралоидного антропологического типа, заселявшего территорию Южной Сибири. При детальной реконструкции филогении этой гаплогруппы показана этноспецифичная структура сублиний N1a2b. Лингвистическая предыстория самодийцев реконструируется путем анализа и стратификации лексических заимствований. Релевантные для данной статьи результаты по лингвистической филогенетике получены методом ручного анализа общих ин новаций (для самодийских языков) и байесовской лексикостатистики (для тюркских языков). Между результатами генетического и лингвистического анализа обнаружены следующие соответствия. Регион начального распространения гаплогруппы N1a2b в целом соотносится с прародиной самодийцев, установленной по лингвистическим данным. Специфическая близость лексики маторского и ненецких языков находит подтверждение в истории сублинии N1a2b1b1. Эта сублиния представлена у тундровых ненцев (но не у энцев) и у хакасов качинцев, на язык которых как раз и могли перейти маторы. Наличие сублинии N1a2b1b1 у казымских хантов объясняется их вторичными контактами с ненцами, о чем также свидетельствуют ненецкие культурные заимствования. Сублиния N1a2b1b2a1 обнаруживается у тувинцев и монголов, что коррелирует с тувино-монгольскими языковыми контактами. Полученные современные совместные результаты данных популяционной генетики и лингвистики хорошо дополняют друг друга дают достоверное подтверждение языковому родству и генетико-демографическим процессам в популяциях Сибири.

В кратком сообщении представлены результаты анализа генетического разнообразия и структуры неравновесия по сцеплению в двух популяциях южных алтайцев: теленгитов и алтай-кижи. Анализ проводился с использованием мультиплексного набора TYPER X-19, включающего 18 STR-маркеров, локализованных на X-хромосоме. Продемонстрирована специфичность генетической структуры двух этносов, Выявлены различия в структуре неравновесия по сцеплению. Проведена оценка уровня исключающей способности 18 X-STR для ДНК-идентификации.

Введение. Наряду с известными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, такими как мужской пол, артериальная гипертензия и курение, предрасположенность к развитию аневризмы восходящей аорты (АВА) в значительной степени определяют и генетические факторы. Зачастую генетическая предрасположенность обусловлена вариантами в генах компонентов соединительной ткани, функционирования гладкомышечных клеток, сигнального пути TGF-β. Однако на сегодняшний день не разработана панель генетических маркеров, рекомендованная для оценки риска развития спорадических случаев АВА. Цель: поиск клинически значимых генетических вариантов у пациента со спорадической формой АВА методом массового параллельного секвенирования. Методы. У пациента (48 лет, диаметр восходящей части аорты 50 мм) проведен поиск редких генетических вариантов (частота минорного аллеля <1%), локализованных в экзонах 53 генов наследственных и синдромальных форм АВА. Секвенирование клинического экзома выполнено на платформе SOPHiA GENETICS. Аннотация вариантов была выполнена с использованием программы ANNOVAR. Классификацию вариантов по степени патогенности проводили согласно стандартам и рекомендациям Американской коллегии медицинской генетики и геномики (ACMG) с использованием инструмента VarSome. Валидацию идентифицированных вариантов осуществляли методом секвенирования по Сэнгеру. Результаты. У пациента выявлено три варианта с неясной клинической значимостью в генах FBN1 − c.C7841T (p.A2614V), COL3A1 − c.A2498T (p.K833I), и PLOD3 − c.G833A (rs1041461490, p.G278D). Все найденные варианты идентифицированы при данной патологии впервые. Два варианта локализованы в генах с доказанным максимальным эффектом мутаций на развитие патологии (FBN1, COL3A1). Третий ген PLOD3 связан с заболеваниями восходящей аорты на основании экспериментальных исследований, однако в клинической практике его роль в развитии АВА до сих пор не установлена. Выводы. Спорадические АВА развиваются с вовлечением тех же патогенетических путей, что наследственные и синдромальные формы. Тем не менее, паттерн найденных генетических вариантов при спорадических случаях уникален. Для выявления этих особенностей у больных со спорадическими АВА требуется генетическое тестирование по расширенной панели, разработка которой является актуальной прикладной задачей современной медицины. 

The problem of diagnosing hereditary neuromuscular diseases is one of the most difficult in the medical specialists’ practice. Molecular genetic diagnostics is one of the fundamental aspects in the classification and subsequent approaches to the treatment and prevention of hereditary diseases. Pathogenic variants identification leads to the formation of separate subtypes and phenotypically identical diseases syndromes. This review examines modern diagnostic methods and algorithmization of patients with neuromuscular diseases. Despite enormous research and clinical efforts, the molecular causes remain unknown for almost half of patients with neuromuscular diseases due to genetic heterogeneity and molecular diagnostics based on a gene-by-gene approach. Next-generation sequencing (NGS) is an effective and cost-effective strategy for accelerating patient diagnosis. However, the diagnostic value of conducting and prescribing whole-exome or whole-genome sequencing is largely dependent on the clinical picture of the disease and the professional competence of the doctor. Hereditary neuromuscular diseases have similar initial symptoms, and molecular genetic diagnostics can pinpoint the cause and pathogenesis of the observed disorders in the patient. Conclusion. The molecular diagnostics algorithm is based on sequential analysis, starting with the search for the most common pathogenic variants using inexpensive and rapid methods, and progressing to the search for rare, previously undescribed pathogenic variants using whole-genome/whole-exome studies. The phasing allows science and medicine to uncover previously unknown causes of severe disease in patients with neuromuscular diseases, which often leading to disability or premature death. Earlier genetic diagnosis should provide more effective treatment of the disease and better genetic counseling for families and will also allow access to pathogenetic therapy for neuromuscular diseases.

Fetal growth restriction is a complication of pregnancy that is defined as the inability of the fetus to realize its genetically determined growth potential. Despite the high social and medical significance of this problem the exact pathogenesis of fetal growth restriction is not known. Therefore, the analysis of the molecular genetics mechanisms of this pathology within the framework of approaches using modern high-performance technologies of next generation sequencing is of undoubted interest. In this review we focused on the analysis of data obtained in studies of the genetics component of fetal growth restriction. The authors of these studies used next generation sequencing technologies and carried out whole transcriptome profiling. The results of the gene expression genome-wide analysis in placental tissue allow us to identify 1430 differentially expressed genes between fetal growth restriction and normal pregnancy, of which only 1% were found in at least two studies. These differentially expressed genes are involved in the Wnt/β-catenin signaling pathway, which plays an important role in cell migration, neural pattern formation and organogenesis during embryonic development. Common genes are associated with both obstetric and gynecological diseases, as well as with various somatic conditions from the groups of neurodegenerative, cardiovascular diseases and mental disorders, which probably reflects their involvement in the development of postnatal consequences of fetal growth restriction. The results of our work do not only point to potential molecular mechanisms and key genes underlying fetal growth restriction, but also indicate the important role of gene–gene communications in this pathology: about 30% of all identified differentially expressed genes products interact with each other within the same gene network. In general, genome-wide RNA sequencing combined with the analysis of protein–protein interactions represents a promising direction in research in the development and functioning of the placenta, as well as the identification of genetic mechanisms of placental insufficiency diseases, including fetal growth restriction.

Abstract: Objective: This study assessed the patterns and clinical significance of potential drug–drug interactions (pDDIs) in patients with diseases of the cardiovascular system. Methods: Electronic health records (EHRs), established in 2018–2023, were selected using the probability serial nested sampling method (n = 1030). Patients were aged 27 to 95 years (65.0% men). Primary diagnosis of COVID-19 was present in 17 EHRs (1.7%). Medscape Drug Interaction Checker was used to characterize pDDIs. The Mann–Whitney U test and chi-square test were used for statistical analysis. Results: Drug numbers per record ranged from 1 to 23 in T-List and from 1 to 20 in P-List. In T-List, 567 drug combinations resulted in 3781 pDDIs. In P-List, 584 drug combinations resulted in 5185 pDDIs. Polypharmacy was detected in 39.0% of records in T-List versus 65.9% in P-List (p-value < 0.05). The rates of serious and monitor-closely pDDIs due to ‘aspirin + captopril’ combinations were significantly higher in P-List than in T-List (p-value < 0.05). The rates of serious pDDIs due to ‘aspirin + enalapril’ and ‘aspirin + lisinopril’ combinations were significantly lower in P-List compared with the corresponding rates in T-List (p-value < 0.05). Serious pDDIs due to administration of aspirin with fosinopril, perindopril, and ramipril were detected less frequently in T-List (p-value < 0.05). Conclusions: Obtained data may suggest better patient adherence to ‘aspirin + enalapril’ and ‘aspirin + lisinopril’ combinations, which are potentially superior to the combinations of aspirin with fosinopril, perindopril, and ramipril. An abundance of high-order pDDIs in real-world clinical practice warrants the development of a decision support system aimed at reducing pharmacotherapy-associated risks while integrating patient pharmacokinetic, pharmacodynamic, and pharmacogenetic information.

Objective: Epidermolysis bullosa simplex (EBS) is a common, well-characterized type of epidermolysis bullosa. However, some rare syndromic EBS phenotypes are not well described. The accumulation of clinical descriptions of patients with syndromic subtypes of EBS is important for understanding the natural history of the disease and assessing genotype-phenotype correlations.
Case summary: We present a series of case reports of the syndromic subtype of EBS associated with mutations in the KLHL24 gene in seven patients from four unrelated families. The clinical features of this rare phenotype in children and adult patients are described in detail. In two families, we revealed pathogenic variant c.1A > G (p.Met1?) in the KLHL24 gene. The third family had c.3G > A (p.Met1?) mutation, and the fourth family had a novel de novo variant c.23del (p.Arg8AsnfsTer2).
Conclusion: The description of the clinical manifestations of the disease in two generations of EBS families with different genetic variants allows the assessment and prediction of the natural course and severity of the disease in these families, the risk of complications, and the planning of the amount of medical care necessary.