На Экспертном Совете «Новое в питании детей с муковисцидозом», прошедшем в г. Москва 12 декабря 2024 г., участники всесторонне обсудили вопросы, связанные с нарушениями пищевого статуса у детей с МВ, проблемы диагностики различных нарушений нутритивного статуса, сложности в организации диетотерапии и обеспечении специализированными продуктами лечебного питания. 

Аневризма аорты и атеросклероз сосудов характеризуются высокой клинической гетерогенностью. Неоднозначность в оценках коморбидности данных заболеваний может быть связана с их полиэтиологичностью и наличием не только общих, но и специфичных факторов риска, сложным патогенезом данных заболеваний. Цель настоящего обзора заключается в обобщении информации о распространенности и факторах риска аневризмы аорты и атеросклероза сосудов с точки зрения объяснения возможных механизмов формирования коморбидности данных патологий. При проведении поиска научных публикаций в отечественной (Научная электронная библиотека – eLIBRARY.RU) и зарубежной (PubMed) электронных библиотеках в качестве приоритетных рассматривались работы, опубликованные за последние 10 лет. Аневризма аорты и атеросклероз сосудов имеют возраст-зависимый характер распространения. С одной стороны, высокая распространенность атеросклероза сосудов по сравнению с аневризмой аорты и примерно равные возрастные границы манифестации данных патологий связаны с их коморбидностью. С другой стороны, данные заболевания характеризуются некоторой общностью факторов риска, но с разным их вкладом в развитие атеросклероза сосудов и аневризмы аорты разной локализации. Сахарный диабет 2-го типа и показатели липидного обмена относятся к категории факторов с разнонаправленным влиянием на риск развития данных патологий. Для понимания причин противоречивых оценок коморбидности аневризмы аорты и атеросклероза сосудов с точки зрения эпидемиологии важен комплексный подход к характеристике пациентов с детальным анализом факторов риска, регистрируемых в анализируемых выборках.

DYNC1H1 кодирует тяжелую цепь динеина 1, белка, играющего критическую роль в внутриклеточном транспорте, а также участвующего в нейрогенезе, формировании биполярного веретена деления и взаимодействии с некоторыми регуляторными белками. Различные варианты гена описаны в спектре нервно-мышечных, психоневрологических патологий, аномалий развития, онкопатологии. В данном клиническом случае была оценена корреляция клинических проявлений с молекулярно-генетическими изменениями гена DYNC1H1. Выявлен и представлен de novo вариант в линкерном домене белка у пациента с аномалиями развития головного мозга в виде пахигирии височных и лобных долей, полимикрогирии затылочных долей, агенезии мозжечка, полидактилитей, нарушением интеллектуального развития и поражением нервно-мышечной системы, а также врожденной катарактой. В данном случае описан новый признак — полидактилия — ранее не описанный при варианте c.4868G>A (p.Arg1623Gln), что расширяет спектр клинических проявлений и может способствовать пониманию механизмов фенотипической гетерогенности, а также выработке оптимальных диагностических алгоритмов.

Цель исследования. Оценить клинические особенности и уровень воспалительных маркеров CCL5, slCAM-1, sVCAM-1, NCAM, PAI-1 и MPO в группах пациентов с болезнью Паркинсона (БП) на различных стадиях по Хен и Яру. Материал и методы. В исследовании приняли участие 533 пациента с БП. Всем пациентам было проведено неврологическое обследование с определением стадии БП, степени выраженности двигательных нарушений по шкале MDS-UPDRS (Унифицированная шкала оценки БП Международного общества расстройств движений) и тестирование с использованием валидизированных опросников: Монреальской шкалы оценки когнитивных функций, Госпитальной шкалы оценки тревоги и депрессии, шкалы оценки депрессии Бека II, шкалы тяжести усталости, шкалы для оценки вегетативных нарушений у пациентов с БП. Поведенческие нарушения анализировали с использованием QUIP-RS. 144 пациентам с БП выполнено исследование концентрации в сыворотке крови группы воспалительных маркеров (CCL5, slCAM-1, sVCAM-1, NCAM, PAI-1 и MPO) на мультиплексном анализаторе MAGPIX («Luminex», США) с применением xMAP Technology. Генотипирование полиморфных вариантов генов CCL5 (rs2107538) и PAI-1 (rs2227631) было проведено методом ПЦР в режиме реального времени.
Результаты. Установлено, что уровни slCAM-1, sVCAM-1, CCL5 и NCAM в сыворотке крови изменяются у пациентов с БП в зависимости от стадии по Хен и Яру и продолжительности заболевания. Выявлены корреляции уровней сывороточных маркеров как между собой, так и в сравнении с моторными и немоторными нарушениями, которые свидетельствуют о системном воспалительном профиле, когда повышенное периферическое производство CCL5, slCAM-1, sVCAM-1, NCAM, PAI-1 и MPO может играть роль в нейродегенеративном процессе.
Заключение. Уровень маркеров воспаления CCL5, slCAM-1, sVCAM-1, NCAM, PAI-1 и MPO в сыворотке крови у пациентов с БП изменяется в зависимости от стадии прогрессирующего нейродегенеративного процесса, что указывает на важность системного воспаления в течении БП.

 Cystic fibrosis (CF) is a disease with a broad clinical and genetic spectrum of manifestations, significantly impacting the quality and duration of life of patients. At present, a diagnosis of CF enables the disease to be identified at the earliest stages of its development. The accelerated advancement of scientific knowledge and contemporary research techniques has transformed the methodology employed in the treatment of CF, encompassing a spectrum of approaches from symptomatic management to pathogenetic therapies. Pathogenetic therapy represents an approach to treatment that aims to identify methods of restoring the function of the CFTR gene. The objective of this review was to analyse and summarize the available scientific data on the pathogenetic therapy of CF. This paper considers various approaches to the pathogenetic therapy of CF that are based on the use of targeted drugs known as CFTR modulators. The article presents studies employing gene therapy techniques for CF, which are based on the targeted delivery of a normal copy of the CFTR gene cDNA to the respiratory tract via viral or non-viral vectors. Some studies have demonstrated the efficacy of RNA therapeutic interventions in restoring splicing, promoting the production of mature RNA, and increasing the functional expression of the CFTR protein. The review also analyzes literature data that consider methods of etiotropic therapy for CF, which consists of targeted correction of the CFTR gene using artificial restriction enzymes, the CRISPR/Cas9 system and a complex of peptide-nucleic acids. In a prospective plan, the use of cell therapy methods in the treatment of lung damage in CF is considered.

Муковисцидоз (МВ) – заболевание с широким клиническим и генетическим спектром проявлений, оказывающее значительное влияние на качество и продолжительность жизни пациента. В настоящее время диагностика МВ позволяет выявлять заболевание на самых ранних стадиях. Стремительное развитие науки и современные методы исследования изменили подходы в лечении МВ, начиная от симптоматического лечения до методов патогенетической терапии. Подходы патогенетической терапии направлены на поиск способов восстановления функции гена CFTR. Целью обзора стали анализ и обобщение имеющихся научных сведений о патогенетической терапии МВ. Рассмотрены подходы патогенетической терапии МВ на основе приема пациентами таргетных препаратов – CFTR-модуляторов. Приведены исследования с использованием методов генной терапии МВ, в основе которых лежит целенаправленная доставка нормальной копии кДНК гена CFTR в дыхательные пути с помощью вирусных или невирусных агентов. В некоторых исследованиях показано применение методов РНК-терапии для восстановления сплайсинга, продукции зрелой РНК и функционального белка CFTR. Также в обзоре проведен анализ литературных данных, в которых рассмотрены методы этиотропной терапии МВ, заключающейся в направленной коррекции гена CFTR с использованием искусственных ферментов рестрикции, системы CRISPR/Cas9 и комплекса пептидно-нуклеиновых кислот. В перспективном плане обсуждаются методы клеточной терапии в лечении поражения легких при муковисцидозе.

Митохондриальная ДНК является небольшой, но важной и особенной частью генома. Исследования изменчивости мтДНК человека являются актуальными в различных аспектах. Цель исследования – обозначение основных современных направлений изучения митохондриальной ДНК человека, ее изменчивости и ее роли в формировании фенотипа. Современные работы по этой тематике направлены на анализ полной последовательности митохондриальной ДНК, а в последнее время большое значение приобретают исследования «древней» ДНК. Наследственный полиморфизм митохондриальной ДНК может иметь функциональное значение и вносить вклад в адаптацию к условиям жизненной среды, а также в предрасположенность к многофакторным заболеваниям. Изучение вклада полиморфизма митохондриальной ДНК в формирование фенотипа как в норме, так и при патологии сталкивается с проблемами оценки сочетанного эффекта нескольких вариантов. Роль полиморфизма мтДНК в предрасположенности к заболеваниям можно рассматривать в рамках гипотезы «экономных» генотипов. Таким образом, изучение полиморфизма митохондриальной ДНК в популяциях человека и при различных заболеваниях имеет как теоретическое, так и прикладное значение. 

Метилирование ДНК играет важную роль в развитии плаценты и физиологичном протекании беременности. Аномалии метилома плацентарных тканей могут приводить к различным патологическим состояниям и, в частности, были показаны при спонтанном аборте, преэклампсии и гестационном сахарном диабете. В данной работе был проведен сравнительный анализ профилей метилирования ДНК между рассматриваемыми патологиями в клетках ворсин хориона I и III триместров. Среди дифференциально-метилированных генов (ДМГ) при спонтанном аборте, преэклампсии и гестационном сахарном диабете были обнаружены 7 ДМГ, общих для всех рассматриваемых нозологий (3 гипометилированных, 3 гиперметилированных и 1 с различным направлением метилирования в разных частях гена). Кроме того, при спонтанном аборте было выявлено 114 уникальных ДМГ, не встречающихся при других патологиях беременности (33 гипометилированных и 81 гиперметилированный). Функциональная аннотация выявленных уникальных ДМГ указывает на их потенциальную вовлеченность в патогенез невынашивания беременности, а некоторые из них могут быть напрямую связаны с эмбриональной гибелью – LRRC8A, HDLBP, HIC1 и ST14. Дальнейшие исследования выявленных дифференциально-метилированных генов могут иметь важное прогностическое и диагностическое значение в области акушерства и репродуктивных технологий.

Алтайцы в основном проживают на территории Республики Горный Алтай. Проведено исследование состава и частот гаплогрупп Y-хромосомы у северных и южных алтайцев. Описано распределение частот гаплогрупп Y-хромосомы у коренного населения Республики Алтай – северных алтайцев (кумандинцев, челканцев, тубаларов) и южных алтайцев (теленгитов и алтай-кижи) для подробной характеристики структуры их генофондов с помощью описания состава гаплогрупп Y-хромосомы и YSTR-гаплотипов, определяемых на основании генотипирования большого количества SNP и 44 YSTR-маркеров ее нерекомбинирующей части. Для большинства алтайских народов характерно наличие различных вариантов гаплогруппы R1a1, но для каждой отдельной сублинии показано специфичное распределение по частотам у различных этносов. Варианты этой гаплогруппы связаны с расселением на территорию современной Южной Сибири тюркских племен. Гаплотипы по разным гаплогруппам также достаточно сильно различаются в разных этнических выборках. Гаплогруппы Q1b1a1a1g~ (YP3951) и Q1b1a3b1a (YP1693) являются наследием аборигенных племен енисейской языковой семьи. Наличие гаплогруппы N1a2b1b1 (B478) в генофондах северных и южных алтайцев связано с аборигенным самодийским населением, которое проживало на этих территориях до прихода тюрков и монгольских племен. Полученные результаты состава и частот гаплогрупп Y-хромосомы свидетельствуют о смешении различных предковых групп. Гаплогруппы C2a1a2a2a (Y12825), C2a1a3a1c (Y12782), C2b1a1a1a1, N1a1a1a1a3a2 (B219) у алтай-кижи и теленгитов унаследованы от монгольских племен, переселившихся на территорию Алтая за последние сотни лет. Состав и частоты гаплогрупп между всеми исследованными этносами сильно различаются между ними. Это соответствует данным антропологов и этнографов, описывающих достаточно сложное этническое происхождение этих народов.

 Наследственные спастические параплегии представляют собой группу клинически и генетически разнообразных нейродегенеративных наследственных болезней. Заболевание преимущественно проявляется прогрессирующей спастичностью и слабостью нижних конечностей. Патогенные варианты гена SPAST являются наиболее распространенной причиной наследственных спастических параплегий. Описан клинический случай мужчины 53 лет с изменением походки, постоянными болями внизу живота и в пояснице, особенно при физической нагрузке. Таргетное секвенирование нового поколения выявило новый, вероятно, патогенный вариант в сайте сплайсинга гена SPAST – c.1173+1G > С. Этот вариант нарушает канонический сайт сплайсинга, и прогнозируется, что он значительно нарушает структуру белка. Таким образом, этот новый вариант в сайте сплайсинга расширяет круг патогенных вариантов, приводящих к наследственной спастической параплегии 4-го типа, предоставляя возможность дальнейшего изучения патогенеза данного заболевания. 

Альтернативный сплайсинг мРНК – ключевой этап посттранскрипционной регуляции экспрессии генов, который обеспечивает экспрессию различных изоформ РНК. Этот механизм играет важную роль в развитии и функционировании плаценты. В качестве объекта исследования выбраны децидуальные клетки, которые имеют ключевую роль как в поддержании физиологической беременности, так и в развитии акушерских осложнений. В исследовании проведено глубокое РНК секвенирование с детальным анализом событий альтернативного сплайсинга в плацентарной ткани при физиологическом течении беременности. Для анализа аннотированных классических событий альтернативного сплайсинга использованы программы MAJIQ, rMATS, SGSeq. В децидуальных клетках идентифицировано с помощью программы MAJIQ 3 501 аннотированное бинарное событие АС для 2 731 генов; с помощью программы rMATS – 66 687 событий для 14 784 генов; с помощью программы SGSeq – 15 782 события для 5 616 генов. Идентифицировано 15 887 экспрессирующихся в плаценте и подверженных альтернативному сплайсингу, из которых 1 857 генов являются общими по результатам трех различных программ. Анализ реконструированной генной сети позволил выявить регуляторные связи, обеспечивающие координированную экспрессию большинства центральных генов, которые ассоциированы с иммунной системой, клеточной миграцией, межклеточными контактами и регуляцией экспрессии. Полученные результаты подтверждают важность альтернативного сплайсинга, который существенно увеличивает транскрипционное разнообразие и представляет собой значимый механизм регуляции генов в децидуальных клетках. 

Потребность в увеличении информативности генетической экспертизы при установлении родства как в случаях экспертизы в гражданских делах, так и при идентификации личности людей, погибших в авиакатастрофах, природных и техногенных пожарах, террористических атаках, ураганах, цунами и прочих крупномасштабных бедствиях привела к активной разработке дополнительных наборов маркеров для ДНК-идентификации. Для корректного использования новых мультиплексов необходимо иметь представление о генетической структуре популяции, из которой происходит анализируемый ДНК-профиль. В данной работе представлены результаты анализа генетического разнообразия двух популяций южных алтайцев по двум системам генетических маркеров, способных увеличить надежность и информативность генетической экспертизы при определении родства в сложных случаях. Первая система основана на микросателлитных маркерах X-хромосомы, вторая включает 23 STR-маркера аутосом. Показано, что уровень ожидаемой гетерозиготности по обеим системам маркеров в популяции теленгитов ниже, чем в популяции алтай-кижи. Полученные результаты показали значимые генетические различия между теленгитами и алтай-кижи (Rst 0,006–0,007, p = 0,000–0,002), которые необходимо учитывать при проведении вероятностных расчетов в генетической экспертизе.

 Расселение современного человека около 100 000 лет назад из места происхождения в Восточной Африке по территории земного шара сопровождалось различными процессами генетической адаптации. Для характеристики адаптивной эволюции в современных популяциях человека необходима информация о локусах генома, которые были под действием положительного отбора. Эти данные являются ценным материалом для понимания генетической структуры популяций человека, а также для установления причин подверженности к ряду распространенных болезней и их распределению в современных популяциях. В нашей работе выполнен поиск сигналов естественного отбора в локусах генома, ассоциированных с заболеваниями, приводящими к нарушениям когнитивных функций человека, в 16 популяциях Северной Евразии. Для мультиплексного генотипирования 28 SNP-маркеров использовали технологию MALDI-TOF масс-спектрометрии. При оценке селективной нейтральности исследованных генетических маркеров с помощью теста Эвенса–Ваттерсона отклонение от нейтральности обнаружено для 10 SNP. В популяциях Северной Евразии действие естественного отбора вносит вклад в формирование генетического разнообразия по генам, ассоциированным с шизофренией и болезнью Альцгеймера.

Метилирование ДНК является фундаментальным механизмом эпигенетической модификации, который играет значимую роль в регуляции активности генов и лежит в основе развития ряда заболеваний. В настоящей статье мы сфокусировались на анализе результатов полногеномных исследований метилирования при задержке роста плода (ЗРП), в которых сообщалось об идентификации дифференциально метилированных областей или генов с использованием высокопроизводительных технологий. Анализ результатов включенных работ показал, что при ЗРП наблюдается значительное изменение паттернов метилирования ДНК, затрагивающее 1022 дифференциально метилированных гена (ДМГ), которые сверхпредставлены в процессах иммунного ответа, сигнальных путей PI3K/AKT/mTOR и MAPK. Из них только 4% ДМГ, связанных с процессами трансдукции сигнала, клеточного морфогенеза, формировании нервной системы и межклеточной адгезии, реплицируются между исследованиями. Кроме того, нами выявлен кластер генов, для которых наряду с дифференциальным метилированием в плацентарной ткани обнаружено также статистически значимое изменение экспрессии генов при ЗРП. Эти общие гены и их продукты принимают участие в процессах межклеточного взаимодействия, миграции клеток, организации цитоскелета, апоптоза и развития нервной системы. Полученные данные свидетельствуют о том, что определенные паттерны метилирования ДНК, ассоциированные с развитием ЗРП во внутриутробном периоде, могут являться основой для повышенной восприимчивости к таким заболеваниям как сахарный диабет, ожирение, патология бронхолегочной системы и иммунологическая дизрегуляция в дальнейшей жизни. Результаты нашей работы указывают на важную роль комплексного полногеномного анализа метилирования ДНК и экспрессии генов в изучении генетической компоненты, лежащей в основе ЗРП.

Мукополисахаридоз-плюс синдром (МПСПС, OMIM # 617303) представляет собой редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, вызванное патогенным вариантом c.1492C>T в экзоне 12 гена VPS33A. Заболевание характеризуется фенотипом «гаргоилизма», включающим скелетные аномалии, поражение сердца, контрактуры суставов, задержку психомоторного и физического развития, а также дополнительные нарушения со стороны почек и гемопоэтической системы. Впервые клиническая картина МПСПС была описана в 2014 году врачами медико-генетического центра г. Якутска, а молекулярно-генетическая причина была установлена в 2017 году. В работе при анализе неравновесия по сцеплению 11 микросателлитных маркёров установлен «гаплотип основателя» локуса МПСПС, что, вероятно, свидетельствует о накоплении мутации в результате эффекта основателя. Определено время распространения мутации в Якутии, которое составило 2312 ± 1375 лет. Среднее значение числа поколений, прошедших после начала распространения патогенного варианта c.1492C> T в якутской популяции, составило 92,5.