Синдром Крузона, относящийся к наследственным краниосиностозам, может быть как результатом наследования от одного из родителей, так и вариантом de novo мутаций в гене FGFR2. При подтвержденном молекулярно-генетическом диагнозе для семей высокого риска возможно проведение преимплантационного генетического тестирования моногенного заболевания (ПГТ-М). Однако на сегодняшний день в литературе мало сведений о таком подходе к профилактике данного заболевания. Целью нашей работы явилось описание клинического случая ЭКО/ ИКСИ с ПГТ-М для синдрома Крузона с успешным исходом и подтверждающей диагностикой. Планирование и проведение ПГТ-М выполнены для супружеской пары (24 и 25 лет), в которой синдром Крузона был у мужа. У отца супруга синдром Крузона был в более легкой форме и патогенный вариант гена FGFR2 присутствовал в мозаичном варианте. На подготовительном этапе подобрана система тестирования патогенного варианта NM_000141.5(FGFR2):c.1007A>G (p.Asp336Gly) гена FGFR2 и сцепленных с геном полиморфных микросателлитных маркеров. Профиль STR-маркеров у отца супруга исключал химеризм по патогенному варианту и свидетельствовал о мозаицизме, затрагивающем половую линию. Молекулярно-генетический анализ проводили методом гнездовой ПЦР с детекцией фрагментным анализом для STR и рестрикционного анализа для патогенного варианта. В ходе программы ЭКО стимуляцию суперовуляции и эмбриологические процедуры выполняли по стандартным протоколам, оплодотворение проводили методом ИКСИ. Биопсия бластоцист выполнялась на 6-е сутки развития. При ПГТ-М использовали прямой анализ патогенного варианта и косвенный анализ по отобранным на подготовительном этапе информативным STR. Перенос размороженного эмбриона выполнен с учетом результатов преимплантационного тестирования. Нами было отобрано двенадцать STR, фланкирующих ген FGFR2, из них восемь информативных были использованы в ходе ПГТ-М. В программе ЭКО получено 15 зрелых ооцитов и в дальнейшем четыре бластоцисты, которые были биопсированы. Один из четырех эмбрионов унаследовал нормальную отцовскую хромосому, в трех остальных выявлялся патогенный вариант и ассоциированный с ним гаплотип риска. В результате переноса в полость матки эмбриона, рекомендованного по результатам ПГТ-М, наступила одноплодная беременность. После рождения ребенка проведена молекулярно-генетическая диагностика, подтвердившая результат ПГТ-М. Представленный нами клинический случай демонстрирует эффективный пример применения ЭКО с ПГТ-М для предотвращения рождения больных детей в семьях с наследственными краниосиностозами.

Исследованы лесные и тундровые ненцы из различных районов Ямало-Ненецкого автономного округа по маркерам Y-хромосомы. Представлены результаты генетической структуры ненецких родов по 44 STR-маркерам Y-хромосомы с учетом их принадлежности к субэтносам (тундровые и лесные ненцы), а также к фратриям Харючи («настоящие ненцы») и Вануйто («иноплеменники»). Количество ненцев (N = 606) делится на тундровых (N = 536) и лесных (N = 70). Для родов, принадлежащих к фратрии Харючи, специфична сублиния N1a2b1b1a~-B170, а для родов фратрии Вануйто – N1a2b1b1b-B172. У большинства родов, относящихся к субэтносу лесных ненцев, присутствует гаплогруппа N1a2b1-B478. Все мужчины рода Пяк, доминирующего у лесных ненцев, принадлежат к специфичной гаплогруппе N1a1a1a1a2a1c1~. Результаты работы свидетельствуют о том, что родовые объединения ненцев, как правило, имеют общего предка по мужской линии, для них характерен недавний эффект основателя. Каждый ненецкий род имеет свой специфичный кластер гаплотипов, равноудаленных друг от друга. Структура гаплотипов и гаплогрупп Y-хромосомы в составе ненецкого генофонда демонстрирует наследие ненцев от хантов и энцев. Для многих образцов из этих выборок показаны индивидуальные редкие гаплотипы, которые отсутствуют в базах данных и значительно отличаются от других гаплотипов, обнаруженных в этих популяциях. Они относятся к различным редким ветвям гаплогрупп Y-хромосомы, обнаруженным только в этих выборках. Часть образцов формирует отдельные варианты гаплотипов, которые не были описаны ранее, и позволяет более подробно охарактеризовать филогению этих линий. Лесные и тундровые ненцы существенно различаются по составу гаплогрупп, что полностью соответствует данным этнологов и лингвистов о происхождении этих популяций. У лесных ненцев преобладают гаплогруппа N1a1a1a1a2a1c1~-Y13850, Y13852, Y28540 CTS9108 (xY24219,Y24375) и с небольшой частотой гаплогруппа N1a2b1-B478, Z35080, Z35081, Z35082, Z35083, Z35084 (xB169). У тундровых ненцев доминируют три гаплогруппы, N1a2b1b1a~-B170 (xZ35104), N1a1a1a1a2a1c~-Y13850, Y13852, Y13138, PH3340 (xY24219,Y24365) и N1a2b1b1b-B172, Z35108.

Генетические механизмы, регулирующие экспрессию генов, включают в себя сложные процессы: транскрипцию, трансляцию, эпигенетические модификации и взаимодействие регуляторных элементов. Они играют ключевую роль в формировании фенотипического разнообразия человека. Благодаря внедрению высокопроизводительных технологий, таких как экспрессионные микрочипы и массовое параллельное секвенирование (NGS), стало возможным с высокой точностью анализировать транскрипты на уровне тысяч генов по всему геному. Эти методы позволили ученым не только определять уровни экспрессии генов в различных тканях и клетках, но и глубже изучать биологические процессы и феномены, которые ранее оставались недоступными для анализа. Так, многочисленные работы подтвердили, что, несмотря на преобладание индивидуальных различий в уровне экспрессии генов, существуют также значимые вариации между популяциями, принадлежащими к разным континентальным группам, обусловленные генетическими, эпигенетическими и средовыми факторами и действием естественного отбора. Кроме того, важным фактором, влияющим на активность генов, являются заболевания, которые могут существенно изменять транскриптом отдельных клеток. В этом контексте сравнительные популяционно-генетические исследования позволяют раскрыть молекулярные механизмы, лежащие в основе сложных фенотипических признаков, и идентифицировать популяционно-специфические особенности транскриптомных профилей как в норме, так и при патологических состояниях. Несмотря на значительный прогресс в этой области, многие аспекты остаются недостаточно изученными. В частности, распределение вариабельности экспрессии генов между популяциями, степень исследованности отдельных этнических групп, спектр используемого биологического материала, а также вклад популяционной принадлежности в наблюдаемые различия экспрессии генов при патологических состояниях требуют дальнейшего изучения. В настоящей статье представлен обзор современных исследований, посвященных анализу вариабельности экспрессионных профилей в различных популяциях человека. Обобщены результаты отдельных экспериментов, описаны преимущества и ограничения используемых методов, выделены основные направления работ в области популяционной транскриптомики, а также обозначены перспективы практического применения полученных данных.

Митохондриальная ДНК (мтДНК) характеризуется высоким полиморфизмом в популяциях. При этом некоторые патогенные варианты мтДНК могут приводить к развитию наследственных митохондриальных синдромов, симптоматика которых включает в том числе нарушения ритма сердца. С другой стороны, жизнеугрожающие аритмии в виде желудочковой тахикардии являются фактором риска внезапной смерти у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Целью работы стало исследование редких («приватных») миссенс-замен в мтДНК пациентов с зарегистрированными эпизодами желудочковой тахикардии в анамнезе в сравнении с пациентами с ишемической болезнью сердца без жизнеугрожающих нарушений ритма и индивидами без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний. Определение последовательности мтДНК проводили с помощью методов высокопроизводительного секвенирования, для оценки эффекта миссенс-замен использовали специализированные алгоритмы-предикторы эффекта генных вариантов. Сравнительный анализ спектра выявленных аминокислотных замен в исследованных группах показал, что во всех трех группах около 40 % индивидов были носителями «приватных» миссенс-вариантов в мтДНК, однако среди них в группе пациентов с нарушениями сердечного ритма чаще встречались варианты, классифицируемые предиктором APOGEE2 как «варианты неопределенного значения» (VUS), по сравнению с контрольной группой, в которой «приватных» миссенс-замен категории VUS не обнаружено (p = 0.0063 для точного критерия Фишера). Кроме того, группы различались по значениям phred-ранжированных значений CADD (Combined Annotation Dependent Depletion), которые были ниже для индивидов из контрольной группы. Полученные результаты указывают на то, что редкие варианты мтДНК могут вносить вклад в предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям, в частности в риск развития желудочковой тахикардии у некоторых пациентов.

Интерстициальные делеции короткого плеча хромосомы 6 встречаются еще реже, чем дистальные делеции 6p24-pter с частотой 1:1 000 000 (по данным MalaCards, https://www.malacards.org/), и ассоциируются с задержками развития, расстройствами аутистического спектра, врожденными аномалиями, а также дисморфическими особенностями. Цель нашего исследования заключалась в поиске хромосомной патологии у близнецов из якутской семьи с грубой задержкой психо-речевого развития, умственной отсталостью в сочетании с дисморфиями и врожденными аномалиями. В этой работе мы сообщаем о двух новых пациентах – монозиготных близнецах из одной якутской семьи, которым была проведена микроматричная сравнительная геномная гибридизация (aCGH). В результате диагностики обнаружена редкая интерстициальная делеция в регионе 6p22.3-p24.3 размером 7.5 Мб, которая ретроспективно была подтверждена анализом GTG – дифференциального окрашивания хромосом. По данным цитогенетического исследования, кариотипы родителей были нормальными, что говорит о de novo структурной хромосомной перестройке у пациентов. Также мы выполнили сравнительный фенотипический анализ этих близнецов между собой и с другими ранее описанными в литературе пациентами, у которых были найдены перекрывающиеся делеции в регионе 6р22-р24. Кроме того, проведены обзор литературы и анализ генного состава делетированного региона 6p22.3-p24.3 с обсуждением корреляции генотип-фенотип. По результатам фенотипического анализа выявлены как общие, так и различные стигмы дизморфогенеза, такие как краниофациальные дисморфии, деформации ушных раковин и отклонения в развитии верхних и нижних конечностей, часто упоминаемые в литературе. Однако в проанализированных данных как в литературе, так и в наших наблюдениях у всех пациентов отсутствовал общий делетированный регион в области 6p22-p24, что создает трудности в установлении точного диагноза. Полученные результаты указывают на сложность однозначного определения минимально перекрывающегося региона, ответственного за наблюдаемые фенотипические и поведенческие особенности, и на важность последовательного и многоуровневого подхода к диагностике грубой задержки психо-речевого развития.

Мобильные элементы (transposable elements, TE), составляющие свыше трети человеческого генома, играют ключевую роль в его эволюции, выступая важным источником регуляторных последовательностей. В норме их активность жестко контролируется механизмами метилирования ДНК, однако эффективность такого подавления существенно различается между тканями. Плацента, отличающаяся глобальным гипометилированием, представляет собой уникальную среду, где ретровирусы и ретротранспозоны, обычно молчащие в соматических клетках, получают возможность активации. Этот особый эпигенетический ландшафт плаценты позволяет транспозонам участвовать в регуляции геномной активности, оказывая влияние на процессы, протекающие от раннего эмбриогенеза до постнатального развития. Гипометилирование ДНК в плаценте не только способствует мобилизации TE, но и открывает возможность использования их компонентов в качестве самостоятельных генов и регуляторных элементов – промоторов, энхансеров и других функциональных модулей. Эти элементы вовлечены в ключевые аспекты плацентарного развития, включая формирование синцитиотрофобласта, инвазию вневорсинчатого трофобласта, ремоделирование спиральных артерий и децидуализацию эндометрия. Важно отметить, что TE могут служить источниками альтернативных промоторов для соседних генов, а древние транспозоны млекопитающих содержат множественные сайты связывания транскрипционных факторов, обеспечивая скоординированную регуляцию генов, объединенных общей функцией. Несмотря на растущий интерес к роли мобильных элементов в развитии и функционировании плаценты, многие вопросы остаются без ответа. В частности, малоизученными продолжают быть механизмы функционирования в ходе беременности ретротранспозонов, не содержащих длинных концевых повторов (non-LTR ретротранспозонов). Глубокое понимание этих процессов необходимо для прояснения нарушений регуляции в плаценте при больших акушерских синдромах. В данном обзоре рассматривается вклад мобильных элементов в функционирование генома человека, в частности их влияние на экспрессию генов, в контексте беременности и развития плаценты.

К настоящему времени известно, что на долю генетических факторов, вносящих вклад в этиологию нарушения интеллектуального развития, приходится от 25 до 50 % случаев. Среди генетических причин наиболее существенную роль играют хромосомные аномалии, в том числе микроделеции и микродупликации. Нами обследована семья, в которой у двух мальчиков в возрасте 8 и 7 лет диагностирована легкая интеллектуальная недостаточность. С помощью матричной сравнительной геномной гибридизации у обоих братьев была обнаружена дупликация Xq28. Мать мальчиков является носительницей такой же дупликации с 88 % смещением инактивации Х-хромосомы. Размер перестройки составил 439.6 т. п. н. В данном регионе локализовано восемь генов (F8, MTCP1, BRCC3, VBP1, RAB39B, CLIC2, FUNDC2, CMC4). Рассматриваемый хромосомный регион перекрывается с областью синдрома дупликации Xq28 (OMIM 300815), характеризующегося интеллектуальной недостаточностью, поведенческими и психиатрическими нарушениями, рецидивирующими инфекциями, атопическими заболеваниями и характерными чертами лица у мужчин. Ранее описаны нарушения интеллектуального развития, обусловленные рецессивными однонуклеотидными вариантами в генах RAB39B (OMIM 300271, OMIM 311510) и CLIC2 (OMIM 300886). Полноэкзомное секвенирование не выявило дополнительных патогенных и потенциально патогенных вариантов, ассоциированных с нарушениями интеллектуального развития. Оценка клинической значимости обнаруженной дупликации с помощью интернет-ресурса AutoCNV и собственных данных позволила классифицировать этот вариант как патогенный, что предполагает, что он может быть причиной интеллектуальной недостаточности у пациентов.

Объединение цитогенетических и геномных технологий открыло перспективы в диагностике сложных случаев хромосомного дисбаланса. Обсуждению этих современных трендов была посвящена Зимняя школа по цитогеномике, прошедшая 25–29 ноября 2024 г. в Томске.

Наступивший цитогеномный период в развитии клинической цитогенетики предопределил новые возможности в диагностике, профилактике, а также в описании новых хромосомных синдромов. В сообщении обсуждаются современные достижения клинической цитогеномики, её нерешенные проблемы и перспективы развития.

Изучен генофонд казахов Горного Алтая, проживающих в Кош-Агачском районе. Алтайские казахи выделяются частотой гаплогрупп С2а1а, O2a2b1a2a1a1b1b2a1 и J2a2a1a1a. Они полностью соответствую данным этих гаплогрупп у найманов. Полученные результаты анализа их генофонда подтверждают процесс их формирования на базе переселенцев с территории Восточного Казахстана и Западной Монголии.

Оценка клинических и лабораторных показателей играет важную роль в прогнозировании тяжести течения COVID-19. При этом определение генетических маркеров позволит проводить наиболее раннюю стратификацию пациентов по группам риска тяжелой инфекции. В работе было проведено генотипирование 118 пациентов с умеренной и тяжелой формами новой коронавирусной инфекции по rs73064425 гена LZTFL1, связанного с тяжестью COVID-19. По полученным данным был выполнен репликативный анализ ассоциации полиморфного варианта rs73064425 с риском развития тяжелой формы COVID-19 в популяции русских, а также анализ корреляции данного маркера с клинико-лабораторными показателями. Были выявлены статистически значимые различия между группами пациентов с разной степенью тяжести по аллелю T. Генотип CT был статистически значимо связан с тромбоцитопенией, снижением уровня лейкоцитов и снижением сатурации крови.

С целью выявить личностные факторы, связанные с полиморфным маркером подверженности к болезни Альцгеймера, проанализирована взаимосвязь количественных признаков характера, определяемых по психодиагностической методике Кеттелла (16-факторный личностный опросник, 16PF), с полиморфным вариантом rs1466662 в гене DCHS2. Образцы ДНК от 172 студентов были прогенотипированы методом масс-спектрометрии MALDI-TOF. Полученные данные обработаны c использованием непараметрического теста Краскела-Уоллиса. Установлены неслучайные ассоциации с фактором А (замкнутость – общительность) в общей выборке студентов медицинского вуза при кодоминантном типе наследования (р=0,018). У юношей выявлена связь этого варианта с фактором F (сдержанность – экспрессивность) при аутосомно рецессивном типе наследования (р=0,016), а у девушек – с фактором F4 (конформность – независимость) для сверхдоминантного типа наследования (р=0,031). Полученные результаты, вероятно, свидетельствуют о частично пересекающейся генетической компоненте подверженности к болезни Альцгеймера и вариабельности личностных признаков.

Проведен корреляционный анализ полиморфных вариантов (SNP) гена EPAS1 у 359 индивидов 52 популяций коренных этносов России и сопредельных стран с климато-географическими характеристиками. Выявлены наиболее значимые SNP (rs17039192, rs4953342, rs6743087, rs1374749, rs4953361) и оценена частота их встречаемости в изученных популяциях. Показана специфичность распространения SNP для коренного населения Сибири и жителей Кавказа.

Ретротранспозон LINE-1 широко представлен в геноме человека и может выполнять функцию альтернативного промотора в генах. Активность LINE-1 регулируется метилированием ДНК. Ранее мы показали, что LINE-1 гипометилирован в нормальной плаценте и гиперметилирован в ворсинах хориона у спонтанных абортусов. Аномалии метилирования мобильного элемента могут влиять на экспрессию химерных транскриптов LINE-1. В этом исследовании мы впервые идентифицировали гены, экспрессирующиеся с альтернативного промотора LINE-1 в плаценте человека первого триместра беременности. Химерные транскрипты этих генов участвуют в процессах плацентарного развития, а дефицит их экспрессии потенциально может приводить к нарушениям в функционировании плаценты и эмбриолетальности.

Центральное или гонадотропинзависимое преждевременное половое созревание (ППС, МКБ-10: Е22.8) возникает в результате преждевременной реактивации гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и проявляется в появлении вторичных половых признаков у детей в возрасте до 8 лет у девочек и до 9 лет у мальчиков. Целью данного исследования явилось определение вклада генетических и эпигенетических причин, лежащих в основе формирования клинической картины ППС. Показано, что центральное ППС может быть обусловлено клинически значимыми генетическими вариантами в импринтированных генах DLK1 и MKRN3 с совокупной частотой 11,5% и эпигенетическими причинами (эпимутациями в центрах импринтинга DLK1 и MKRN3) с совокупной частотой 15,4%.