В данном обзоре представлены современные взгляды на этиологию, патогенез аутосомно-рецессивного заболевания альфа 1 антитрипсиновой недостаточности (ААТН), часто проявляющейся клиникой хронической обструктивной болезни легких, эмфиземы, гепатита и цирроза. Освещены методы консервативного и хирургического лечения. Рассмотрены модели национальных скрининговых программ, их достоинства и недостатки применительно к организации данной программы в Томске. Анализ вышеизложенной информации позволил предложить модель скрининговой программы на ААТН в Томске.

В данном обзоре представлены современные взгляды на этиологию, патогенез аутосомно-рецессивного заболевания альфа 1 антитрипсиновой недостаточности (ААТН), часто проявляющейся клиникой хронической обструктивной болезни легких, эмфиземы, гепатита и цирроза. Освещены методы консервативного и хирургического лечения. Рассмотрены модели национальных скрининговых программ, их достоинства и недостатки применительно к организации данной программы в Томске. Анализ вышеизложенной информации позволил предложить модель скрининговой программы на ААТН в Томске.

The review considers the current state, possibilities, and perspectives of using interphase cytogenetics in the estimation of genomic mutations in human and animal somatic cells for aims of genetic toxicology and genetic instability analysis. Possible mechanisms underlying action of mutagens causing numeric chromosome aberrations are discussed.

Ранее нами у спонтанно погибших зародышей человека с нормальным кариотипом была обнаружена высокая частота мутаций тетрануклеотидных повторов ДНК, включающая мутации как гамети-ческого, так и соматического происхождения. С целью более детального анализа особенностей мутационной изменчивости микросателлитов (МС) в мейозе и ее возможной связи с нарушением эмбрионального развития проведено сравнительное исследование частоты мутаций комплекса из 15 аутосомных тетрануклеотидных МС в 55 семьях со здоровыми детьми и в 103 семьях со спонтанными абортусами с нормальным кариотипом. В семьях с невынашиванием беременности частота гаметических мутаций МС была более высокой, чем в семьях с нормальной репродуктивной функцией - 4.36 х 10""-3 и 2.32 х 10~3 на локус на гамету на поколение соответственно, однако это различие оказалось статистически недостоверным (р = 0.25). Не выявлено также связи мутаций МС с привычным невынашиванием беременности. Мутации изученных МС локусов почти в 3 раза чаще регистрировались в сперматогенезе по сравнению с оогенезом, что, по-видимому, обусловлено большим числом циклов репликации ДНК предшественников мужских половых клеток по сравнению с женскими. Мутации, увеличивающие и уменьшающие длину последовательности МС, возникали практически с равной частотой, а изменения длины последовательности ДНК в МС на 1 повторяющийся элемент, т.е. одношаговые мутации (93% случаев), преобладали над другими событиями изменения размера аллелей. Большинство мутаций (81.2%) возникало в более длинных аллелях. Такое распределение мутаций МС по величине, направленности и родительскому происхождению соответствует многошаговой мутационной модели их возникновения с помощью механизма проскальзывания цепей ДНК в ходе репликации.

В работе суммированы результаты исследования генофонда тувинского этноса. Анализ генетического разнообразия и дифренциации тувинцев проведен по трем системам молекулярна-генетических маркеров — инсерциям мобильного генетического элемента ALu, аутосомным микросателитным локусам и линиям Y-хромосомы. Результаты анализа демонстрируют высокий урвень генного разнообразия и существенную степень дифференциации генофонда населения Тувы. Совокупность данных по аутосомным ALu -повторам свидетельствует об общности современного тувинского генофонда. В то же время в рамках этой общности просматривается некоторое своеобразие населения запада Туяы, связанное, вероятно, с большей долей европеоидной компоненты в его генетическом пуле. Анализ аутосомных микросателлитов выявил генетические отличия тоджинцев от остального коренного населения Тувы. Исследование генетических взанмоотношений тувинцев с этносами сопредельных территрий показало их наиболее близкое родство с другими тюрками Алтае-Саян (северными и южными алтайцами), Это родство отражает общность эволюции генофонда алтае-саянских популяций, как в доисторический период, так и в историческое время их этногенеза. В пуле Y-хромосом тувинцев, доминирует несколько гаплогрупп как восточноевразийского (монголондного) так и западоевразийского (европеондного) пронсхождения. По линиям Y-кромосомы у тувинцев, как и у других народов Алтая и Саян, также наблюдается наиболее высокая среди других монголоидных этносов Северной Евразии доля линий западно-евразийского (европеоидного) происхождения.

Цель работы изучение груза менделирующей наследственной патологии и врожденных пороков развития я Республике Тыва. Получены новые знания по состоянию здоровья населения Республики Тыва: определен уровень стягощенности населения наследственными мениделирующими заболеваниями для тувинцсв в различных районах Республики. Суммарный груз моногенной наследственной патологий составил 2,1 на 1000 населения. Уточнен спектр наследственной патологии по районам Республики. Определены базовые частоты врожденных пороков развития у детей г, Кызыла на основе использования трех различных систем их ретистрации: а) 9 легко диагностируемых форм у детей первых семи дней жизни (5,4 %); б) 19 форм, учитываемых в Европейском регистре «EUROCAT» (9,5%); в) всех форм врожденных пороков развития, регистрируемых у детей в возрасте до одной года жизни (17.0%).

Исследована ассоциация полиморфизма –308G/A гена фактора некроза опухолей-α (TNF) с развитием хронической обструктивной болезни легких в двух популяциях г. Томска (сибирские татары и русские). В результате, как в группах больных, так и в группах контроля, не отмечено отклонения распределений генотипов от ожидаемых при равновесии Харди—Вайнберга. Статистически значимых различий в распределении частот аллелей среди больных с ХОБЛ и в контрольных группах получено не было (p > 0,5), в том числе и между этническими группами (русские и татары). Для татар были установлены различия в распределении генотипов между больными и контрольной группой за счет преобладания гетерозитных носителей (AG) у больных (p < 0,05). Полученные данные позволяют сделать заключение о наличии ассоциации полиморфизма –308G/A гена TNF с развитием ХОБЛ у сибирских татар.

Цель исследования. Изучение взаимосвязей полиморфных маркеров генов GNB3 (С825Т), AGTR1 (А1166С), АСЕ (A2350G и I/O) с уровнем артериального давления, степенью гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и концентрацией в крови провоспалительных цитокинов у больных артериальной гипертонией (АГ), сочетающейся с сахарным диабетом (СД) типа 2. Материалы и методы. Обследовали 89 больных АГ в сочетании с СД типа 2. Клинические параметры (суточное мониторирование АД, эхокардиография, уровень иммуноферментов) оценивали у пациентов с различными генотипами по исследуемым аллельным вариантам генов, детерминируемых методом полимеразной цепной реакции. Результаты. Установлен вклад полиморфизма All66C гена сосудистого рецептора 1-го типа ангиотензина II (AGTR1) в формировании разнообразия клинических признаков АГ у больных СД типа 2. Показана связь полиморфного маркера С825Т гена ЬЗ субъединицы белка G (GNB3) с уровнем диастолического АД, однако изученный вариант локуса гена не ассоциируется с развитием ГЛЖ. В то же время аллель G гена ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) вносит существенный вклад в формирование данного патологического признака. Выявлена зависимость средних уровней интерлейкина-1/3, фактора некроза опухолей и наличия ГЛЖ от генотипов по гену АСЕ (полиморфизм - I/D). Заключение. Полиморфные маркеры генов-кандидатов АСЕ и GNB3 оказывают влияние на клиническое разнообразие патологических признаков у больных СД типа 2, модифицируя степень тяжести АГ, выраженность ГЛЖ, а также уровень провоспалительных цитокинов.

Проведено систематическое исследование вклада однородительской дисомии по 8 хромосомам человека - 2, 9, 11, 15, 16, 19, 20 и 21-й - в этиологию спонтанной гибели эмбрионов человека. Большинство из этих хромосом имеют синтенные с хромосомами мыши участки с ортологичными импринтированными генами, нарушение экспрессии которых у мышей связано с эмбриональной летальностью. Скрининг однородительской дисомии у спонтанных абортусов 5-16 нед. беременности проводили путем оценки характера наследования от родителей аллелей полиморфных микросателлитных локусов, расположенных в исследуемых хромосомах. Обследовано 100 эмбрионов человека с цитогенетически определенным нормальным кариотипом, остановка развития которых на ранних этапах внутриутробного развития была объективно установлена с помощью ультразвукового исследования беременных женщин. В ходе исследования 13 эмбрионов были исключены из дальнейшего анализа из-за выявленных при молекулярно-генетическом исследовании аномалий кариотипа или “ложного” отцовства. Случаев однородительской дисомии среди 87 исследованных абортусов не было выявлено ни по одной из изученных хромосом. Суммарный анализ результатов настоящего исследования и четырех других опубликованных работ по поиску однородительской дисомии у погибших эмбрионов и плодов не выявил достоверного повышения ее частоты у спонтанных абортусов по сравнению с теоретически ожидаемым значением, основанным на оценке вероятности сочетания мейотических ошибок в гаметах человека. Полученные данные свидетельствуют о том, что, во-первых, однородительские дисомии по хромосомам человека, имеющим синтенные с хромосомами мыши участки с ортологичными импринтированными генами, не вносят заметного вклада в гибель эмбрионов человека на ранних этапах развития, а во-вторых, механизмы, детерминирующие эмбриолетальность в результате нарушения экспрессии импринтированных локусов, существенно различаются у млекопитающих, далеко отстоящих друг от друга на эволюционной лестнице.

Аутосомные моносомии представляют тяжелую форму геномного дисбаланса, обусловливающую элиминацию зародышей человека уже на доимплантационных этапах развития. Они, как правило, являются очень редкими находками в материале спонтанно абортированных эмбрионов и плодов. Проведено молекулярно-цитогенетическое исследование кариотипа клеток 60 спонтанных абортусов I триместра беременности, в культурах которых была отмечена клеточная дегенерация либо полное отсутствие клеточной пролиферации, в результате чего клетки не могли быть исследованы с помощью стандартного метафазного анализа. У зародышей была выявлена неожиданно высокая частота мозаичных вариантов моносомий по хромосомам 7, 15, 21 и 22, составившая 19% от всех обнаруженных хромосомных нарушений. Летальные формы моносомий по хромосомам 7 и 15 у человека выявлены впервые, поскольку они не обнаруживаются у спонтанных абортусов при проведении стандартных цитогенетических исследований. Предложена гипотеза, объясняющая возможность прохождения зародышами с мозаичными формами аутосомных моносомий ранних этапов постимплантационного развития. Выявлены отличия в механизмах возникновения, межтканевой локализации и фенотипических эффектах клеток с моносомиями по разным аутосомам набора. Показано, что моносомии по хромосомам 7, 15, 21 и 22 в мозаичном состоянии с нормальной клеточной линией могут быть совместимы с ранними этапами постимплантационной дифференцировки цитотрофобласта. Преимущественная компартментализация клеток с моносомией по хромосомам 21 и 22 в экстраэмбриональной мезодерме, производной эпибласта, может являться критическим фактором, обусловливающим невозможность нормального морфогенеза эмбриональных структур.

Изучен полиморфизм микросателлитных локусов DXS548 и FRAXAC, ассоциированных с геном FMR1, а также частоты гаплотипов этих локусов у здоровых лиц и больных с синдромом ломкой Х-хромосомы Западно-Сибирского региона России. Показано, что распределение аллелей данных локусов различается в Х-хромосомах с нормальным и мутантным геном FMR1, а частоты гаплотипов DXS548-FRAXAC1 в нормальной популяции Западной Сибири отличаются от популяций Западной Европы и Китая. В Х-хромосоме лиц контрольной группы не выявлен гаплотип 50-42, характерный для промежуточных нестабильных аллелей гена FMR1. Наиболее частым гаплотипом у здоровых индивидов в сибирской популяции является гаплотип 40-38, а у больных — 42-36. В Х-хромосомах с мутантным геном FMR1 суммарная частота двух гаплотипов (42-36 и 50-42) оказалась в 6раз выше, чем в нормальной популяции (58% против 9,3%). Полученные данные могут свидетельствовать о том, что большинство больных с синдромом ломкой Х-хромосомы в Сибири является потомками двух родоначальников мутантного гена FMR1 европеоидного происхождения.