—
Новости
—
Академик РАН Вадим Степанов: «Генетика становится все более интересной»
Академик РАН Вадим Степанов: «Генетика становится все более интересной»
18.02.2026
В рубрике "Колонка директора" - большое интервью с директором Томского НИМЦ, академиком РАН Вадимом Степановым, опубликованное на портале PCR News. В беседе - о том, как генетики сотрудничают с врачами и как — с этнографами, в чем проявляется влияние микро- и макроэволюции человека на генетические особенности популяций, важные для медицины и каковы результаты проекта Союзного государства «ДНК-идентификация».
- Текст: Наталия Лескова
«Мне хотелось быть журналистом-международником, а наши СМИ писали о надоях»
Вадим Анатольевич, вы родились в семье геологов. Почему вы выбрали биолого-почвенный факультет Томского университета, а не геологию?
Геологической романтики мне хватило в раннем детстве, когда я был с родителями в экспедициях, мы жили в палатках, на каких-то базах, ходили пешком на большие расстояния… Это очень интересная часть жизни, и геология тоже интересное направление, сочетающее научную и практическую составляющие. Но это не моя стезя.
Почему поступил на биолого-почвенный факультет (сейчас это биологический институт Томского государственного университета)? В достаточной степени случайно. Это был 1983 год. Мне всегда нравилась биология, особенно общая биология — наиболее системная наука о жизни, легко давались генетика, химия, математика. В последних классах школы я думал, чем заниматься дальше. Было несколько вариантов, к примеру, стать психологом, журналистом. Но я подумал: какие дальше перспективы? Мне хотелось быть журналистом-международником, меня интересовала политика, международная жизнь. А наши СМИ писали о надоях, колхозах, пятилетках. Это заставило меня передумать. Но я знал математику и биологию, а с такими экзаменами можно поступать в медицинский, можно на биолого-почвенный факультет. Биологию, кстати, я сдал на 4, зато математику — на 5, и по системе 1980-х гг. набрал 9 баллов на первых двух экзаменах и был зачислен. Ни химии, ни сочинения мне не пришлось писать. В некоторой степени это был случайный выбор, но предопределенный некими личностными склонностями.
Учиться в университете было интересно?
Поступив на биолого-почвенный факультет, я понял, что классические биологические науки — ботаника, зоология, физиология — это достаточно интересно, но не сложно для меня. Я не особо тратил усилия на учебу, хотя сдавал все, что нужно. Поворотным моментом стал курс генетики, когда мой интерес и пиетет перед общей биологией получил возможность реализоваться, и я понял: это то, чем нужно заниматься.
Фото из личного архива В.А. Степанова
По каким признакам поняли?
Если говорить в общем, мне было интересно. Меня привлекла стройность этой дисциплины, высокая степень математизации, четкие и строгие законы. И, конечно, это будущее, которое в этой науке уже тогда было хорошо видно. В нашей стране генетика имеет непростую историю. Когда-то российские генетики были на передовых позициях, но в середине восьмидесятых, когда я учился в университете, генетика только-только начинала набирать обороты. В 1982 году в Томске был основан институт медицинской генетики.
Знаю, что вы проводили генетические эксперименты с малярийными комарами и давали им пить свою кровь из пальца.
Мы в университете занимались разными объектами, не человеком, конечно. Классический объект генетики — это дрозофила. На кафедре генетики была большая коллекция дрозофил. Курсе на четвертом-пятом я работал старшим лаборантом, готовил большие практикумы — это четыре часа, когда студенты в аудитории занимаются скрещиванием дрозофил, — чтобы линии были готовы, чтобы было достаточное количество мух. Комарами тоже занимались. В этой тематике у нас работали многие выдающиеся ученые, в том числе профессор Владимир Николаевич Стегний, который занимался эволюционной генетикой малярийных комаров в Институте биологии и биофизики при Томском университете, и мой учитель и наставник Юрий Михайлович Новиков.
Вы их сами ловили?
Да. По весне, в начале лета надо было пойти в пойменный участок или на болото. Мы надевали болотные сапоги, ходили по этим участкам, сачками ловили личинки комаров, потом приносили их в лабораторию на кафедре, там из личинок вылуплялись имаго — взрослые особи, их нужно было кормить, чтобы они жили. Самки пьют кровь, нужно было кормить их кровью. Своей. А чьей еще? Но это была не кровь из пальца: мы держали комаров в специальных садках 30*20 см, обтянутых марлей. Подносишь руку к садку, они садятся и пьют кровь.
Они же малярийные! Это не опасно?
Нет. Это Anopheles, некоторые его виды в Африке переносят малярию. Наши комары малярию не переносили — у нас были Anopheles messeae и Anopheles beklemishevi, еще их подвиды, были недавно разошедшиеся или расходящиеся виды. И перед нами стояла задача изучения внутривидового полиморфизма политенных хромосом. В слюнных железах малярийных комаров находятся политенные, то есть многонитчатые хромосомы, они гораздо толще обычных, и ученым удобнее с ними работать. В световой микроскоп в них хорошо видны перестройки, инсерции, инверсии, крупные делеции, дупликации и т.д. Мы занимались тем, что обнаруживали специфику строения политенных хромосом у этих видов, которая позволила бы доказать, что это либо один вид, либо разные. То есть старались застать видообразование в момент его свершения, in statu nascendi. Это была моя дипломная работа в университете.
«Институт был небольшой, но изначально ставил перед собой большие задачи»
Пропустим целый ряд лет и перенесемся в тот момент, когда вы пришли работать в НИИ медицинской генетики в Томске. Вы сказали, что он возник в 1982 году. А когда вы туда пришли, что он собой представлял?
Я пришел в НИИ медицинской генетики первого сентября 1989 года, хорошо помню этот день. После окончания университета я поступил в аспирантуру Института цитологии и генетики в Новосибирске. Там было интересно, но мне хотелось заниматься генетикой человека, а там я занимался иммуногенетикой на животных. Через год после поступления я аспирантуру бросил, и в это время как раз набирал обороты Институт медицинской генетики.
Институт находился возле поселка Спутник, далеко за городом. Рядом был опытный реактор Томского политеха, который и сейчас там существует, и Институт ядерной физики — НИИ медицинской генетики у него арендовал один этаж. Средний возраст тех, кто там работал, был очень небольшой. Директору было 40 с небольшим, и остальной массе людей, которые там работали, не больше. Второе, что было примечательно, — персональные компьютеры, которые в конце 80-х были редкостью. По рассказам друзей из университета я понял, что это то место, где надо работать.
Я пришел в Институт, когда он уже более-менее набрал обороты. Вначале он был создан в качестве филиала Московского института медицинской генетики (сейчас это Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова), а с 1987 года получил статус самостоятельного НИИ в составе Сибирского отделения Академии медицинских наук. Институт был небольшой, работало там 35-40 человек, но изначально ставил перед собой большие задачи — заниматься генетикой человека во всех ее аспектах: и медицинской генетикой в узком смысле, и генетикой болезней, и генетикой популяций, цитогенетикой. Только появилась генетика многофакторных болезней, это область научных интересов академика РАН Валерия Павловича Пузырева, который начинал свою научную карьеру с изучения атеросклероза. В институте я начинал свой путь в лаборатории молекулярной генетики, и Валерий Павлович сразу поручил мне заниматься молекулярной генетикой атеросклероза или ишемической болезни сердца. Тогда мало кто этим занимался.
Какие вы получили результаты?
Мы старались, и сейчас стараемся описать генетические факторы наследуемости атеросклероза. Условно говоря, их влияние — 50%, остальное зависит от среды. До сих пор полная композиция генетических факторов до конца не известна и вряд ли когда-нибудь будет известна полностью. Известны генетические варианты, которые обладают наибольшим эффектом, а на самом деле их множество. Тогда мы изучали ключевые гены, которые обеспечивают метаболизм липидов; отложение липидов в бляшках — один из механизмов запуска атеросклероза. Мы впервые показали наличие вариантов в генах аполипротеинов, генов ферментов липаз, которые расщепляют аполипротеины, их вклад в развитие атеросклероза и ишемической болезни сердца. Это со временем превратилось в тему моей кандидатской диссертации, которую я защитил в 1995 году. Прежде чем я защитил диссертацию, прошло шесть лет. Сейчас люди могут гораздо быстрее защититься.
Вы тоже могли защититься гораздо быстрее, если бы остались в Новосибирске.
Возможно. Приходилось изначально все делать самому, осваивать все молекулярные процедуры — подготовку гелей, расщепление ДНК ферментами рестрикции, разделение их, визуализацию, набирать выборки. Мне повезло, что в Томске уже тогда медицинская научная компонента была очень сильной, существовали институты Томского научного центра Академии медицинских наук, сейчас они входят в состав Томского НИМЦ.
А пациенты у вас были?
Конечно. Где взять пациентов, как не в НИИ кардиологии. Уже тогда там была очень сильная технологическая и клиническая база, можно было работать совместно с клиницистами и набирать пациентов, можно было измерить просвет сосудистого русла и количественно оценить окклюзию. Мне повезло, что тогдашний директор Института кардиологии, академик РАН Ростислав Сергеевич Карпов тоже интересовался этой тематикой как новым шагом развития кардиологии. Поэтому моими руководителями кандидатской диссертации были Валерий Павлович Пузырев и Ростислав Сергеевич Карпов — консультантом. Два нынешних корифея, академики РАН, научные руководители нашего центра. Тогда я не понимал масштабов этих людей. А сейчас понимаю: мне очень повезло.
«Рода, племена, кланы — потомки одной небольшой группы людей»
Одно из важных направлений развития медицинской генетики — популяционная генетика, которой вы также занимались. Как она начиналась в институте?
Когда создавался Институт медицинской генетики, там была одна лаборатория — Лаборатория популяционной генетики под руководством Валерия Павловича Пузырева, она и сейчас существует. Одна из ключевых задач, над которой работает генетика, — понять, каково генетическое разнообразие населения, как оно формировалось и что это значит для практических задач — изучения болезней человека, возможностей прогнозирования, диагностики, лечения.
В фокусе внимания находились прежде всего коренные жители Сибири. Начиная с первых лет существования, сотрудники Института ездили в экспедиции к хантам, ненцам, якутам, тувинцам. Когда я защитил кандидатскую диссертацию, мне нужно было определяться, чем заниматься дальше. Как раз в это время популяционная генетика в мире начала активно развиваться в связи с проектом «Геном человека». Появились новые подходы, новые возможности, связанные с секвенированием генома, статьи в ведущих мировых журналах по популяционной генетике. Кроме всего прочего, это же еще изучение народов, и помимо биологической составляющей, есть и другие — этническая, социальная, лингвистическая, мне это тоже было интересно. Долгое время моей настольной книгой был справочник «Народы мира» известного ученого Соломона Ильича Брука.
Вы же хотели быть международником — вот, пожалуйста!
Да. Здесь соединились два моих интереса. Я тогда предложил Валерию Павловичу новое направление, связанное с молекулярной популяционной генетикой. До этого в Институте занимались классическими маркерами — хромосомными, белковыми, но молекулярной генетикой популяций не занимались. И я стал развивать это направление примерно с 1996 года, запланировал докторскую диссертацию, потом мы создали лабораторию эволюционной генетики, которая появилась в 2000 году. Лаборатория популяционной генетики в основном занималась генетикой многофакторных болезней, а классическая популяционная генетика и эволюционная генетика остались за новой лабораторией, которую я возглавил в 2000-м.
Слева направо: академик РАН Валерий Пузырев, академик РАН Вадим Степанов, член-корр. РАН Игорь Лебедев
К каким важным выводами вы пришли о тех коренных сибирских народах, которых изучали?
Во-первых, тогда мало кто знал о них что-либо с точки зрения изучения их генофонда. Конечно, были интересные работы, например, группы Рычкова из Института общей генетики в Москве, но они занимались белковыми полиморфизмами. На уровне ДНК работа только начинались. Мы взяли несколько хороших систем для анализа, прежде всего Y-хромосому, которая прекрасно маркирует молекулярную эволюцию генофонда, затем аутосомные маркеры, и впервые описали само разнообразие, которое есть у сибирских народов.
Для меня была удивительна высокая степень генетического разнообразия, генетических различий между этими народами. Сибирь за Уралом — это территория, на которой неоднократно проходили миграционные процессы, смешивались разные волны: европеоидное население изначально населяло территорию вплоть до Алтая и дальше, потом с востока и юга проходили монголоиды, оттесняя коренные народы на север. Это живая история последних примерно 30 тысяч лет, которую нам удалось отчасти реконструировать с помощью генетических подходов.
Второе, что стало очевидным и впоследствии применимым для использования на практике, — высокая степень различий популяций по генам, которые имеют отношение к моногенным и многофакторным болезням.
Какие заболевания характерны для тех или иных народов Сибири?
Общий спектр болезней схож в любой популяции: везде на первом месте сердечно-сосудистые болезни, потом онкологические. Но генетическая компонента этих заболеваний есть практически везде, и она может довольно сильно отличаться. Есть специфические мутации, варианты. Особенно хорошо это видно при моногенных болезнях, так как есть прямая связь генетики и конечного клинического фенотипа болезни.
Известные примеры, которые и в наших работах были показаны, — это популяционно-специфичные наследственные болезни. В якутских популяциях порядка полутора десятков редких наследственных болезней — например, спиноцеребеллярная атаксия, некоторые формы наследственной низкорослости и др.— встречаются с частотой, в десятки и сотни раз превышающей мировые показатели. Это результат очень своеобразной генетической истории популяции, на которую влияло расселение якутов: эффект бутылочного горлышка — резкого сокращения численности, а затем дрейфа генов. Условно говоря, в популяцию случайным образом попадали с высокой частотой аллели, предрасполагающие к частым болезням или являющиеся причиной моногенных болезней. Такие же истории есть в других популяциях, например, наследственная глухота среди алтайцев, низкая частота или отсутствие фенилкетонурии, а также муковисцидоза в популяциях, которые характерны для европейцев.
Вы все это выяснили в результате экспедиций?
Изначально сотрудники института активно ездили в экспедиции. Не во всех я принимал участие, где-то участвовали мои сотрудники. В целом наша лаборатория объездила большую часть территории Сибири, Дальнего Востока, Крайнего Севера, Средней Азии. Побывали также на Кавказе, в Калмыкии, Дагестане, Карелии, Коми, Удмуртии, Таджикистане и т.д.
Как вы собирали генетическую информацию?
Процессы и подходы достаточно стандартизованные. Чтобы собирать биологический материал, нужно людей или заинтересовать, или убедить. Поэтому или это были комплексные экспедиции с нашими врачами, которые давали людям информацию о состоянии здоровья, или мы работали с лидерами общин в той или иной деревне. Зачастую выезжали в экспедиции с лингвистами и этнографами, которые хорошо знают местное население, у них есть свои информаторы — в том смысле, что они дают информацию о языке. Разумеется, мы брали биологический материал с согласия, людям объясняли, для чего это делается. Это интересная и сложная работа.
А если кто-то отказывался с вами сотрудничать?
Если убедить не удается, разумеется, мы ничего сделать не можем, но это не критично, ведь мы же занимаемся популяционной генетикой, нам нужна определенная выборка из популяции. Если не согласился один, согласится кто-то другой, и нам не принципиально, кто именно. Главное, чтобы это был выходец из локальной популяции. Обычно мы это отслеживаем по анкетам, составляем родословные, прослеживаем несколько поколений — кто папа-мама, бабушка-дедушка, братья-сестры, по происхождению, по месту рождения, чтобы составить адекватное представление о генофонде, оценить процессы метисации, то есть обмена генами.
Мы стараемся бывать в таких местах, где, как правило, генофонд оставался в исходном своем состоянии. Обычно это сельские популяции. И на каждой территории обязательно есть свое большое разнообразие, свои субэтнические группы, генетические «ветви». До сих пор есть родоплеменная структура, которая сейчас не является основой социума, но каждый человек помнит, какого он рода, к какой семье принадлежит, кто его ближайший родственник. Это на биологическом языке называется «кланом», потому что там представлены потомки по одной линии. Рода, племена, кланы — потомки одной небольшой группы людей, и у них свое генетическое разнообразие, генетические варианты, которые отличают их от других.
Эта работа сейчас продолжается?
Да. В последние лет десять или даже больше мы работаем не точечно над конкретными маркерами в геноме, а занимаемся секвенированием полных геномов, из которых удается получать гораздо более детальную информацию. В том числе, чтобы понять структуру генофонда, эволюционные механизмы, и для практических целей, для использования в персонализированной медицине.
«Нам не хватает крупной открытой для многих групп исследователей программы общенационального значения»
Современная медицинская генетика может лечить наследственные заболевания. Какую роль в этом играет популяционная генетика?
Это то, чем мы рутинно занимаемся в наших клиниках вместе с научными лабораториями. Основная цель медицинской генетики — моногенные болезни, прежде всего их эпидемиология, изучение распространенности. Сейчас в нашем институте на поток поставлена молекулярная диагностика всеми доступными методами — тестирование на конкретную мутацию через панели генов, диагностика через экзомное или полногеномное секвенирование.
У нас рутинным образом диагностируется несколько десятков болезней. Поток пациентов с такими болезнями — минимум несколько сотен человек в год, при этом в целом через Институт медицинской генетики проходит порядка 30 тысяч человек, включая пренатальную (дородовую) диагностику, которую мы проводим для всех женщин на нашей территории. Одна из основных категорий наших пациентов — семьи с наследственной патологией. Это пациенты, у которых мы отслеживаем любое наследственное заболевание, требующее мониторинга в течение определенного срока, чтобы проектировать лечение или помогать в вопросах планирования беременности, если в семье уже выявлено заболевание.
С 2023 года на территории Томской области, как и во всей нашей стране, стартовал расширенный неонатальный скрининг на 36 наследственных болезней, и НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ стал одним из 11 федеральных центров проведения такого вида диагностики. В сфере нашей ответственности — десять регионов: Республики Алтай, Саха (Якутия), Тыва, Хакасия, Алтайский и Красноярский край, а также Кемеровская, Новосибирская, Омская и Томская области. С момента старта расширенного неонатального скрининга мы обследовали более 330 тысяч малышей.
Я имела в виду этнические особенности диагностики и терапии таких пациентов. У разных этнических групп отличается спектр мутаций. Насколько критичны эти отличия для диагностики и терапии?
Они критичны для небольших групп, прежде всего коренных. Эти мутации нужно искать, и для диагностики это критично. Для терапии не всегда, потому что та же фенилкетонурия, к примеру, предполагает стандартное лечение — соответствующую диету. В то же время, сейчас для некоторых заболеваний, например, для одной из самых частых из редких болезней — муковисцидоза, появляются лекарственные препараты, специфичные для конкретного варианта, для конкретной мутации. Мы это тоже учитываем, потому что работаем на территории Сибири, и у нас довольно большое количество пациентов из других регионов, в том числе принадлежащих к небольшим этническим группам. Мы знаем этот спектр мутаций, и если мы не находим их рутинными способами, то делаем это с помощью геномного секвенирования. Не всегда у всех пациентов удается поставить точный диагноз таким способом, потому что наши знания пока ограничены. Геномное секвенирование серьезно увеличивает процент тех, кого мы диагностировали, но не доводит его до 100%. В результате мы открываем и новые варианты. Мы можем предположить, что они приводят к болезни, но это нужно доказывать.
Все это важно, но не меняет базовой магистрали — нужно обязательно ставить или предполагать диагноз по клиническим признакам, подтверждать или устанавливать его молекулярно и подбирать соответствующую терапию. Затем следить за терапией, следить за семьей, обеспечивать медико-генетическим консультированием такие семьи и при необходимости использовать весь диагностический спектр, начиная от дородовой диагностики и заканчивая установлением мутаций при рождении ребенка и дальше.
Вадим Анатольевич, у нас огромная многонациональная страна, а популяционных генетиков, кажется, очень мало. Как вы думаете, что нужно сделать, чтобы хорошо изучить генетику россиян, в организационном плане?
Я с вами согласен — это удивительная ситуация, у нас большая страна, гигантское разнообразие народов, а популяционная генетика представлена не очень системно. Наверное, многие занимались популяционной генетикой в период ее зарождения, в 1960-е годы, когда можно было изучать белки. Сегодня это достаточно непростая и дорогостоящая история, на современном уровне нужны специалисты, серьезные вложения в оборудование — сотни миллионов, дорогостоящие расходные материалы, те же экспедиции.
Возможно, популяционной генетики сегодня так мало отчасти и потому, что мы имеем дело с довольно критичным отношением к фундаментальным исследованиям, а это прежде всего фундаментальная наука. От нее сложно ожидать прямых практических выходов, хотя на самом деле это не так. Мы с вами только что обсудили то, что касается популяционной генетики для медицины, можно еще много говорить про популяционную генетику для безопасности, криминалистики. Но все-таки это фундаментальная дисциплина. Чем больше нас ориентируют на результат «здесь и сейчас», тем меньше возможности заниматься фундаментальной популяционной генетикой.
Чего нам не хватает — консолидированных усилий по крупному национальному проекту в области популяционной геномики человека. Эта необходимость назрела минимум 15 лет назад. Сейчас во многих странах есть замечательные геномные проекты, в том числе нацеленные напрямую на медицину. В России тоже был популяционный проект «Российские геномы», который пытался решать задачу системного изучения генетического разнообразия нашего населения. Он стартовал в 2015 году в Санкт-Петербургском университете под руководством замечательного американского генетика, профессора Стивена О'Брайена. Но он, к сожалению, по разным причинам — организационным и прочим — не удался. С тех пор такой крупной национальной инициативы нет, а она была бы нужна. Я уже не говорю о странах, где эта наука развита, но взять даже геномы Катара — там 300 тыс. геномов, в Китае существует как минимум несколько таких проектов с разными акцентами.
В России сейчас есть несколько замечательных проектов — например, инициатива «100 000+Я». В рамках этого проекта просеквенированы 100 тысяч геномов, но все-таки это специфический проект, его нельзя назвать национальным. Есть хорошая инициатива Федерального медико-биологического агентства России, уже просеквенировано и 125 тысяч геномов и организован доступ исследователей к части этих данных. Сейчас в рамках продолжения этих инициатив обсуждается возможность секвенирование геномов миллиона россиян. Это несомненно, даст большой пласт информации и для фундаментальных аспектов популяционной гномики и для практических приложений в профилактике, диагностики и терапии
А что конкретно нужно сделать, чтобы такой проект появился?
Нам не хватает не только популяционных генетиков, тех, кто проводит полевые или лабораторные исследования, но и биоинформатиков. Геном — это три миллиарда букв, в каждом геноме — четыре-пять миллионов вариантов, из которых десятки тысяч имеют отношение к болезням. В геноме каждого из нас есть 10–15 мутаций, связанных с моногенными болезнями, большая часть которых в гетерозиготном состоянии и в случае рецессивных болезней не проявляются. Порядка 50 вариантов, при которых есть те или иные особенности метаболизма лекарств и нужно или корректировать дозировку, или назначать другое лекарство. И порядка, думаю, нескольких десятков тысяч вариантов, которые входят в хорошо охарактеризованную компоненту многофакторных болезней, по которым можно пытаться оценивать генетические риски их развития.
То есть не хватает системных усилий государственной поддержки в виде крупной открытой для многих групп исследователей программы общенационального значения.
Как выявить все эти варианты?
Нет проблем выявить варианты в геноме. Возникает другая проблема: определить значение этих вариантов и их функций, насколько они важны для патологии. Одна из главных проблем — варианты неопределенной значимости. Доказанные патогенетические мутации при моногенных болезнях мы знаем, но существенная часть вариантов — непонятного, неизвестного значения. Они могут быть патогенными, но это не доказано. Есть предсказательные алгоритмы, есть ряд компьютерных платформ, которые позволяют это делать, но все равно конечное звено в случае медицинской генетики — это врач. Врач должен ставить диагноз и понимать значение всех тех вариантов, которые молекулярный генетик просеквенировал и биоинформатик ему дал. Как правило, это работа в команде, но только врач имеет право подписывать заключение, интерпретировать и давать медицинские рекомендации. Не хватает в том числе квалифицированных врачей.
Выпускной ординаторов Томского НИМЦ, 2025 г.
«Человек так быстро, как никакой другой вид, заселил всю территорию земного шара»
У вас есть термин «эволюционная медицина». Каким образом концепция эволюции помогает медицинским генетикам?
Это тоже очень интересное направление, которым мы занимаемся. В общем виде эволюционная медицина — это попытка рассмотрения или анализа болезни человека в эволюционном контексте. Эволюция генофонда в популяциях человека, микроэволюция, эволюция частот вариантов приводит к тому, что те или иные популяции имеют определенный спектр заболеваний. Мы уже говорили про сибирские популяции, где эффекты основателя популяции небольшой численности или снижения численности приводят к выщеплению, иногда случайному, некоторой группы болезней, характерной для этих популяций. Это результат микроэволюционных процессов — постепенного изменения частот генетических вариантов в ряду поколений, дрейфа генов, миграций. Высокие частоты муковисцидоза в Северной Европе, высокие частоты якутских болезней, или болезней у евреев ашкенази, или гиперхолестеринемии у африканеров — белых жителей Южной Африки, где она в десятки раз превышает частоту в европейских популяциях — таких примеров много. Все это прямые результаты микроэволюции.
Другая сторона — многофакторные болезни, с ними все гораздо сложнее. Высокий груз заболеваемости в современных популяциях — это отчасти плата человечества за адаптацию к условиям среды наших далеких предков. В ходе расселения из Африки, а это последние по крайней мере 70 тысяч лет, человек так быстро, как никакой другой вид, заселил всю территорию земного шара, и со своим генофондом, исходно адаптированным к одним климатическим условиям, оказался в совершенно других. Вначале для него изменились климатические условия, потом произошла сельскохозяйственная революция, земледелие вместо охоты и собирательства, изменение структуры питания. Затем — избыток ресурсов, промышленная революция, переселения народов, когда в течение одного поколения большие группы населения меняли среду обитания. Все это приводило к тому, что черты генофонда и фенотипические черты, которые не были видны в исходной популяции, становились видны в новых условиях. И многие из этих черт оказались болезнями.
Например?
Классический пример — гипотеза «запасливых генов» Джеймса Нила, это про варианты в генах, ответственных за накопление жиров, у древних популяций. Когда, условно говоря, поймали мамонта раз в месяц, и нужно запасать энергию на долгий период, чтобы затем пережить голодные времена. Сейчас многие из этих вариантов входят в генетическую компоненту ожирения, ишемической болезни сердца, диабета, метаболического синдрома. Мы отслеживали эту эволюцию с помощью разных подходов. Есть кандидатный подход: выбираем гены, отношение которых к болезни известно, и смотрим, как они менялись в эволюционной истории по ходу расселения человека. Действительно, среди таких вариантов мы находим довольно много тех генетических маркеров, или аллелей, или мутаций, которые ассоциированы с многофакторными заболеваниями. Мы доказали это на нескольких моделях, в том числе на иммунозависимых болезнях и ожирении.
Второй подход противоположный: мы рассматриваем полную последовательность генома и ищем, какие генетические варианты ведут себя так, как должны были вести себя адаптивные маркеры, не зная ничего об их функциях. Это позиционный или полногеномный подход. Мы тоже проводили такой анализ и выявили некое количество — примерно около процента — генетического разнообразия популяции человека, по нашим оценкам, связанных с адаптацией к условиям среды обитания и выщеплению болезней.
Среди геномных находок, которые мы обнаружили, оказались довольно интересные вещи, в том числе сердечно-сосудистые, инфекционные болезни. Гены, связанные с инфекционными болезнями, вели себя не нейтрально в ходе эволюции, поскольку в Восточной Африке, к примеру, одна нагрузка патогенами и инфекционными агентами, и совершенно другая — на Крайнем Севере.
Но что удивительно, среди таких генов, которые обеспечили адаптацию человека в ходе расселения, оказались гены, связанные с нейропсихиатрическими заболеваниями и с поведенческими признаками. Возможно, были определенные поведенческие особенности у тех групп населения, которые предпочитали двигаться дальше, расселяться. Сейчас это привело к повышенной нагрузке некоторыми нейропсихиатрическими заболеваниями.
«Мы выполняли функцию прибора-амплификатора…»
Какие методы анализа ДНК сыграли особенную роль в ваших исследованиях? Появляется метод — и изменяется вся научная картина. Было такое?
Конечно. Мне повезло: я стал свидетелем и участником нескольких таких революций в молекулярной генетике человека. Когда в конце 1980-х я пришел в институт, мы могли точечно изучать только отдельные участки генома, выделяя кусочек ДНК, делая его рестрикцию или что-либо еще. Могли делать секвенирование по Сэнгеру, и то было очень сложно и дорого. Первая революция, которую я застал, — полимеразная цепная реакция, которая как раз к концу 1980-х гг. вышла на первый план и стала ключевым методом работы с молекулами ДНК.
ПЦР, в честь которой назван наш портал.
Да. Я хорошо помню, как мы у себя в институте внедряли ПЦР. Тогда мы всё делали вручную, ставили водяные бани, и я пинцетом перемещал штатив с пробирками из одной температуры в другую. Мы выполняли функцию прибора-амплификатора, стоя по несколько часов, с интервалом в минуту переставляя планшет. Потом, к счастью, все автоматизировалось. ПЦР до сих пор остается хорошим инструментом — это первый революционный инструмент, который сильно поменял темпы получения генетической информации, молекулярные возможности. Первые наши подходы в ДНК-диагностике были основаны на ПЦР и ее различных модификациях.
Еще одна гигантская революция — секвенирование следующего поколения, или массовое параллельное секвенирование. Вместо того чтобы с помощью ПЦР изучать десяток-другой вариантов в генах, мы уже могли одновременно получать вначале отдельные гены или панели генов, экзомы, а сейчас — полные геномы. Это тоже очень круто изменило и подходы, и массивы, и количество данных, заодно усилив сложность получения новой информации.
Как вы думаете, в каком направлении будет дальше двигаться генетика, где будет очередная революция?
Наверное, можно строить предположения, но как в свое время сказал Фрэнсис Коллинз, руководитель проекта «Геном человека», когда докладывал о результатах проекта в 2001 году: «Мы можем предполагать многое, и все это, вероятно, сбудется, но самое интересное ждет нас на том поле, где предсказать ничего невозможно». Очевидно, геномные технологии будут дальше совершенствоваться, новые технологии будут очень дешевы, так что мы сможем буквально за десять долларов секвенировать полный геном. Другое дело, сможем ли мы с этим сделать что-то разумное?
Технологически это несомненно будет так. Думаю, что скоро появятся технологии чтения генома напрямую, оптическим способом или каким-то еще. Мы просто будем видеть молекулу ДНК, а не получать биохимическими способами информацию о сиквенсе.
Прямо сейчас активно развиваются пространственные технологии, это касается даже не генома, а следующих стадий — транскриптома. Пространственная транскриптомика, транскриптомика единичных клеток помогает решать очень многие проблемы, например, в онкологии, персонализировать лечение опухолей. В классической медицинской генетике, возможно, она менее видна, но тоже может быть полезна.
Следующее — мы сможем видеть сначала в двухмерном, потом в трехмерном пространстве уровни органа, клетки, всего организма (например, эмбриона). Это поможет прежде всего в фундаментальных исследованиях таких процессов, как эмбриогенез, регуляция экспрессии генов в ходе индивидуального развития. Отсюда можно ожидать и хороших практических приложений, в первую очередь для того, чтобы не просто предсказывать абстрактную болезнь в течение жизни — это генетика может сделать и сейчас — а увидеть риски для конкретного человека в текущий момент времени, в динамике. В этом ключе очень полезны технологии анализа транскриптома, метилома, протеома, в том числе пространственного.
Другое дело, что пока не удается все это объединить в понятный и хорошо интерпретируемый технологически адекватный инструментарий. Хотя, что касается сиквенсов, такие попытки есть. Даже сейчас, когда мы имеем полные геномы, секвенирование себя не изжило, потому что, кроме секвенирования генома, мы секвенируем транскриптом, и на основании сиквенса можем делать следующие шаги. В этой области нас наверняка ждет еще не один новый технологический прорыв.
Синтетическая биология или моделирование процессов реализации генетической информации в фенотипическую на модельных синтетических системах: искусственные органы, органоиды, клетки, ткани, и я не исключаю, что искусственные организмы — что-то типа простых эукариот, созданных искусственно.
Зачем они нужны?
Для моделирования процессов, которые нас интересуют. Условно, мы видим, что в ходе эмбриогенеза мыши на определенной стадии у определенной линии начинается экспрессия определенных параметров в отдельной зоне головного мозга, которая приводит к аномалиям. Мы сможем смоделировать этот процесс и попытаться найти способы, как его исправить. Думаю, рано или поздно мы сможем на чипе в 3D-принтере (уже сейчас существуют 3D-биопринтеры, но в более сложных системах) довольно легко создавать модельные системы для проверки, анализа, коррекции тех или иных физиологических процессов, которые объединяют и геном, и реализацию генома, и метаболом.
«Мы научный коллектив, а не криминалистическая лаборатория, но всегда стараемся помочь»
НИИ медицинской генетики участвовал в работах по изучению маркеров, необходимых для ДНК-идентификации человека в российских популяциях. Расскажите об этой работе.
Мы довольно долго работали в этом направлении и сейчас продолжаем. Это один из примеров не очень ожидаемого практического выхода от фундаментальной популяционной генетики. С 2017 по 2021 гг. мы работали в рамках программы «ДНК-идентификация» Союзного государства России и Белоруссии. Задачей программы было создать практические инструменты, полезные прежде всего для раскрытия преступлений, для криминалистики, для целей национальной безопасности. Как предсказать возраст неизвестного индивида, будь то преступник или жертва, можно ли предсказать его фенотип (цвет глаз, волос, рост, вес), происхождение, популяционно-территориальную родину, регион.
Мы успешно решили эту задачу. На основании технологий анализа геномов и экзомов из популяции нашей страны разработали систему, которая включает несколько тысяч точечных маркеров. Примерно по пяти-шести тысячам маркеров мы в состоянии точно сказать, откуда корни носителя конкретного генома. Иногда это можно выяснить не просто до территории (условно, Кавказ или Сибирь), но и до этнической группы, а иногда и до субэтнической группы, до населенного пункта, рода, племени, чуть ли не до фамилии, если фамилия наследуется по мужской или женской линии.
Эта система востребована на практике?
Пока что нет, поскольку она основана на полногеномном секвенировании. Пока это не очень экономически оправдано для правоохранительных органов. Поэтому параллельно мы разработали гораздо более простую и тоже информативную систему, основанную на маркерах Y-хромосомы и на сэнгеровских секвенаторах, генетических анализаторах. Определяется комбинация маркеров Y-хромосомы, их в нашей новой системе всего лишь около 40 вместо 6000 или всего генома. Эти маркеры работают пусть и с меньшей точностью, но тоже хорошо. Правда, поскольку система основана на Y-хромосоме, она применима только к мужской части населения, но и это очень полезно, поскольку на сегодняшний день большая часть тех, кто совершает преступления — 80% — мужчины.
Вот эта разработка уже востребована в реальной практике, в Следственном комитете, МВД, судебной медицине и в других структурах, которые занимаются идентификацией ДНК преступников и жертв. Система маркеров реализована вместе с нашим промышленным партнером, компанией «Гордиз» — конкретный продукт, который недавно появился в каталоге этой компании. После окончания программы «ДНК-идентификация» (а она завершилась в 2021 году) мы занимались доработкой и внедрением в практику инструментов, которые были разработаны в рамках программы.
Вручение Премии Союзного государства авторам программы «ДНК-идентификация», 2023 г.
Что конкретно вы делаете?
Мы предложили это компании и совместно доработали мультиплексный набор маркеров, с помощью которых в одной пробирке мы получаем генетическую характеристику образца — человека, индивида, биологического материала — и затем, сравнивая с базой данных, с некоторой степенью точности устанавливаем регион происхождения этого биологического образца.
Помню давнюю историю, когда благодаря анализу ДНК был пойман серийный маньяк, действовавший в Новосибирской области. Тогда в НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ помогли установить регион происхождения предполагаемого преступника по биоматериалу. Были ли еще подобные случаи в вашей практике?
Да, много раз, и сейчас к нам периодически поступают такого рода запросы, их было порядка двух сотен как минимум. Мы это делаем бесплатно, используя наши знания и умения. Не всегда мы можем дать ответ, так как в некоторых случаях биологический материал низкого качества, но обычно мы отвечаем на вопрос, кто человек по происхождению. Очень часто эта информация становится полезной для раскрытия преступлений. География довольно широка — от Крыма до Владивостока. Конечно, мы прежде всего научный коллектив, а не криминалистическая лаборатория, но всегда стараемся помочь, и, как правило, мы в состоянии это сделать.
Если посмотреть далеко в прошлое, на того молодого человека в очках, который кормит своей кровью малярийного комарика, что бы вы ему сказали? «Правильной дорогой идешь, товарищ», или что-то надо скорректировать?
Если бы появилась такая возможность, я бы ничего не стал говорить. Не нужно вмешиваться: истории про машину времени, возвращение назад и коррекцию своего жизненного пути — это фантастика. В любом случае мы выбираем некую траекторию из широкого спектра возможностей: необязательно было идти в эту сферу. Вы необязательно могли пойти в журналистику — могли стать врачом, педагогом. Я мог бы пойти на военную службу или стать журналистом. Поэтому я бы не стал ничего говорить — мы не можем, слава Богу, корректировать прошлое из настоящего. Прошлое — наша история, его нужно помнить, на нем нужно базироваться. Будущее прекрасно, его нужно пытаться строить и предвидеть, но самое главное — нужно здесь и сейчас делать все, что от тебя зависит, работать и жить в настоящем. Тогда и прошлое не будет вызывать сожалений, и будущее будет хорошим.
Остается ли для вас генетика такой же увлекательной наукой, как была на третьем курсе, когда вы ее для себя открыли?
Она стала гораздо более привлекательной и интересной. К сожалению, а может, наоборот, к счастью, я знаю далеко не все, что сейчас делается в генетике и связанных с ней областях, потому что генетика — связующее звено во многих дисциплинах. Присутствуя на каких-то крупных конференциях, приходится затрачивать усилия, чтобы понять, как реализован этот подход, в чем здесь суть, что означают результаты. Сейчас генетика и все, что с ней связано, — это гораздо интереснее, чем было тогда, когда я начинал ею заниматься. Возможности, объемы данных, количество исследователей стали гораздо больше, у вовлеченных в эту деятельность людей больше интеллекта, знаний, опыта, сил и денег. У генетики, безусловно, большое и прекрасное будущее.
Другие новости
