Human mitochondrial DNA (mtDNA) exhibits high population-level polymorphism. While certain pathogenic mtDNA variants are known to cause hereditary mitochondrial syndromes, often presenting with cardiac arrhythmias, life-threatening ventricular tachycardia (VT) itself is a major risk factor for sudden death in cardiovascular diseases. The aim of the work was to study rare (“private”) missense substitutions in the mtDNA of patients with documented episodes of ventricular tachycardia in comparison with patients with ischemic heart disease without life-threatening heart arrhythmias and individuals without clinical manifestations of cardiovascular diseases. The sequencing of mtDNA was performed using high-throughput sequencing methods. Specialized algorithms predicting the effect of gene variants were used to assess the effect of missense substitutions. Comparative analysis of the spectrum of the identified amino acid substitutions in the studied groups showed that about 40 % of the individuals in all three groups were carriers of “private” missense variants in mtDNA. However, among such substitutions, the variants classified by the APOGEE2 predictor as “variants of uncertain significance” (VUS) were more common in the group of patients with heart arrhythmias than in the control group, where “private” missense substitutions of the VUS category were not detected (p = 0.0063 for Fisher’s exact test). In addition, the groups differed in their phred-ranked Combined Annotation Dependent Depletion (CADD) scores, which were lower for individuals in the control group. The results indicate that rare mtDNA variants may contribute to predisposition to cardiovascular disease – in particular, to the risk of developing ventricular tachycardia by some patients.

Interstitial deletions of the short arm of chromosome 6 are even rarer than distal deletions of 6p24-pter, with an incidence rate of 1:1,000,000 (according to MalaCards, https://www.malacards.org/). These deletions are associated with developmental delays, autism spectrum disorders, congenital anomalies, and dysmorphic features. The objective of our study was to identify chromosomal abnormalities in twins from a Yakut family exhibiting severe psycho-speech developmental delays, intellectual disability combined with dysmorphisms, and congenital anomalies. In this paper, two new cases involving monozygotic twins from a Yakut family, who underwent array comparative genomic hybridization (aCGH), were reported. The diagnostic results revealed a rare interstitial deletion in the region 6p22.3-p24.3, measuring 7.5 Mb, which was subsequently confirmed using a conventional cytogenetics (GTG-banding) method. According to the cytogenetic analysis, the karyotypes of the parents were normal, indicating a de novo structural chromosomal rearrangement in the patients. Additionally, a comparative phenotypic analysis of these twins with each other and with other previously reported patients was performed; they were found to have overlapping deletions in the 6p22-p24 region. Furthermore, a literature review and an analysis of the gene content of the deleted region 6p22.3-p24.3 were conducted, and so was a discussion of the genotype-phenotype correlation. The results of the phenotypic analysis revealed both common and distinct dysmorphogenic features, including craniofacial dysmorphisms, deformities of the auricles, and abnormalities in the development of the upper and lower limbs, which are often mentioned in the literature. However, the analyzed data, both from the literature and our observations, showed that all patients lacked a common deleted region in the 6p22-p24 area, creating challenges in establishing an accurate diagnosis. The findings indicate the complexity of defining the minimally overlapping region responsible for the observed phenotypic and behavioral traits and highlight the importance of a systematic and multi-level approach to diagnosing severe psycho-speech developmental delays.

Transposable elements (TEs), comprising over one-third of the human genome, play a crucial role in its evolution, serving as a significant source of regulatory sequences. Under normal circumstances, their activity is tightly controlled by DNA methylation mechanisms; however, the effectiveness of this suppression varies substantially across tissues. The placenta, characterized by global hypomethylation, represents a unique environment where retroviruses and retrotransposons, typically silenced in somatic cells, gain the opportunity for activation. This distinct epigenetic landscape of the placenta allows transposons to participate in the regulation of genomic activity, influencing processes ranging from early embryogenesis to postnatal development. DNA hypomethylation in the placenta not only promotes TE mobilization, but also opens the possibility of using their components as independent genes and regulatory elements – promoters, enhancers, and other functional modules. These elements are involved in key aspects of placental development, including syncytiotrophoblast formation, extravillous trophoblast invasion, spiral artery remodeling, and endometrial decidualization. Importantly, TEs can serve as sources of alternative promoters for neighboring genes, and ancient mammalian transposons contain multiple transcription factor binding sites, enabling coordinated regulation of genes sharing a common function. Despite the growing interest in the role of transposable elements in placental development and function, many questions remain unanswered. In particular, the mechanisms of non-long terminal repeat (non-LTR) retrotransposon function during pregnancy remain poorly understood. A deep understanding of these processes is necessary to elucidate regulatory disorders in the placenta associated with major obstetric syndromes. This review examines the contribution of transposable elements to the functioning of the human genome, particularly their impact on gene expression, in the context of pregnancy and placental development.

Genetic factors contribute to the etiology of intellectual disability in 25–50 % of cases. Chromosomal abnormalities, such as microdeletions and microduplications, are the most significant genetic causes. We examined a family where two boys, aged 8 and 7, were diagnosed with mild intellectual disability. Using array-based comparative genomic hybridization, we detected a duplication of Xq28 in both brothers on the X chromosome inherited from a healthy mother with skewed (88 %) X-chromosome inactivation. The size of the rearrangement is 439.6 kilobases (kb). Eight genes are located in this region, including F8, MTCP1, BRCC3, VBP1, RAB39B, CLIC2, FUNDC2, and CMC4. This chromosomal region overlaps with the region of Xq28 duplication syndrome (OMIM 300815), characterized by intellectual disability, behavioral and psychiatric disorders, recurrent infections, atopic diseases, and specific facial features in affected male individuals. Whole-exome sequencing did not reveal pathogenic or likely pathogenic variants associated with neurodevelopmental disorders. These disorders have been previously linked to X-linked recessive single-nucleotide variants in RAB39B (OMIM 300271, 311510) and CLIC2 (OMIM 300886). An assessment of the clinical significance of the identified duplication, using the AutoCNV internet resource and original data, allowed us to classify this variant as pathogenic. This implies that the identified duplication may be the cause of intellectual disability in patients.

Администрация и коллектив Томского НИМЦ, Научно-исследовательского института медицинской генетики Томского НИМЦ, Российское общество медицинских генетиков, редакционная коллегия журнала «Медицинская генетика» сердечно поздравляют Вадима Анатольевича Степанова с юбилеем, желают здоровья, благополучия, верных единомышленников и учеников на творческом пути, неиссякаемой энергии и новых свершений на благо генетики человека и медицинской генетики.

Выявление вариаций числа копий единичных генов с помощью молекулярно-генетических методов привело к необходимости разработки алгоритма их клинической интерпретации. В сообщении приводятся основные этапы, особенности и сложности интерпретации патогенетической значимости моногенных CNV.

Несовершенный остеогенез I типа – аутосомно-доминантное генерализованное заболевание соединительной ткани, преимущественно характеризующееся хрупкостью костей. Мы описываем семейный случай несовершенного остеогенеза I типа, обусловленный новым вариантом в сайте сплайсинга c.2028+1G>A гена COL1A1.

Сходство механизмов патогенеза невынашивания беременности, преэклампсии, задержки роста плода и преждевременных родов в части аномальной плацентации предполагает существование общих паттернов метилирования для различных патологий. Поэтому целью работы стал сравнительный анализ аномалий метилирования ДНК и выявление их связи с экспрессией белков в ворсинах хориона спонтанных абортусов. Профили метилирования ДНК ворсин хориона при невынашивании беременности и указанных патологиях были получены методом бисульфитного секвенирования ограниченного набора локусов и из наборов данных Genome Expression Omnibus соответственно. Экспрессию генов определяли иммуногистохимией. Единственным общим гиперметилированным геном для рассматриваемых патологий оказался CLEC16A. Для спонтанных абортусов (СА) было выявлено 237 дифференциально-метилированных генов (ДМГ). Гены GLI3, EGFR, CMIP и PBRM1 дифференциально экспрессировались в ворсинах хориона при СА. Таким образом, значительное количество специфичных для СА ДМГ было связано с изменениями их экспрессии. Функции выявленных генов предполагают их роль в формировании летального фенотипа.

Бронхиальная астма (БА) и туберкулез легких (ТБ) относятся к многофакторным заболеваниям (МФЗ) и представляют важную проблему для здравоохранения. В основе восприимчивости к этим заболеваниям лежат внешнесредовые и генетические факторы, большинство из которых неидентифицировано. В исследовании изучена связь 13 полиморфных вариантов генов иммунного ответа в выборках пациентов с БА, ТБ и в контрольной группе. Использованы два статистических алгоритма: одномерный анализ ассоциаций и классификация генетических данных с помощью алгоритма «метод случайного леса». В результате исследования установлено, что варианты rs525891, rs2239704, rs16944, rs1800872, rs56061981 и rs4386624 влияют на развитие ТБ, а rs2239704 и rs652625 ассоциированы с БА.

Изменения метилирования ДНК играют важную роль при аортопатиях. Однако остается неясным статус метилирования генов наследственных аневризм восходящей аорты у пациентов с аневризмой, атеросклерозом и их сочетанием. В атеросклеротической бляшке, дилатированной и нерасширенной аорте пациентов со спорадической формой аневризмы восходящей аорты и трикуспидальным аортальным клапаном оценено метилирование в области 53 генов методом RRBS, а также проведен сравнительный анализ собственных и внешних данных. Показано, что у пациентов с аневризмой в атеросклеротической бляшке относительно нерасширенной аорты дифференциальное метилирование затрагивает области энхансеров генов NOTCH1 и GATA5.

Был выполнен поиск сигналов естественного отбора в локусах генома, ассоциированных с тяжестью течения COVID-19 в 10 мировых европеоидных популяциях. Для мультиплексного генотипирования 45 SNP-маркеров использовали технологию MALDITOF масс-спектрометрии. При оценке селективной нейтральности исследованных генетических маркеров с помощью теста Эвенса-Ваттерсона отклонение от нейтральности обнаружено для 8 SNP.

Изучен полиморфизм генов белков систем репарации ДНК в трех группах пациентов с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) в сравнении с популяционной выборкой и группой долгожителей. Регрессионный анализ выявил статистически значимые различия между всеми группами по rs560191 гена TP53BP1 (p=4,01E-4) и rs1801516 гена ATM (p=1E-7). Попарные сравнения выборок выявляли различия по гену ATM между группой долгожителей и пациентами как с хронической ишемической болезнью сердца (rs1801516: p=0,027 (аллели) и p=0,040 (генотипы)), так и с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (rs1189037: p=0.,17 (аллели) и p=0,027 (генотипы)). Полученные различия заставляет обратить более пристальное
внимание на изученную группу генов в контексте их участия в предрасположенности сердечно-сосудистым заболеваниям.

Преэклампсия (ПЭ) это тяжелое заболевание, для которого установлены различия в частоте возникновения и тяжести течения в современных популяциях человека. Известно, что дефекты при созревании децидуальных клеток (ДК) плаценты могут приводить к дисфункции эндотелия и развитию ПЭ. В представленной работе проанализированы общность и специфичность экспрессионных профилей ДК между русскими и бурятами при физиологической беременности и ПЭ, а также установлен вклад межпопуляционных различий в общую вариабельность в экспрессии генов.

Альтернативный сплайсинг мРНК (АС) - ключевой этап посттранскрипционной регуляции экспрессии генов, который обеспечивает экспрессию различных изоформ РНК. Этот механизм играет важную роль в развитии и функционировании плаценты. В качестве объекта исследования выбраны децидуальные клетки, которые играют ключевую роль как в поддержании физиологической беременности, так и в развитии акушерских осложнений. В исследовании проведено глубокое полнотранскриптомное секвенирование с детальным анализом событий АС в плацентарной ткани при физиологическом течении беременности и задержке роста плода. В децидуальных клетках при задержке роста плода идентифицировано 8770 событий АС для 5411 генов, тогда как при физиологической беременности выявлено 6489 событий для 4195 генов, что может говорить о более широком ландшафте АС при заболевании. В ходе анализа дифференциального АС между группами идентифицирован 51 ген, вовлеченный в сигнальные пути факторов роста фибробластов и Wnt, нарушение которых может привести к задержке роста плода, поскольку они имеют важное значение для поддержания физиологической беременности.