НИИ
медицинской
генетики

Уровень хромосомных аномалий в соматических клетках взрослых индивидов характеризуется значительной межиндивидуальной изменчивостью, на которую частично могут влиять генетические и эпигенетические факторы. При этом эпигенетический ландшафт в клетках в значительной степени определяется метилированием генома. Цель настоящего исследования – анализ взаимосвязи между глобальным метилированием генома и частотой хромосомных аномалий в лимфоцитах работников, работавших с плутонием. В лимфоцитах 40 мужчин-работников радиохимического предприятия (Северск, Россия) с инкорпорированным плутонием-239 и 49 здоровых мужчин-добровольцев, которые не подвергались профессиональному воздействию ионизирующего излучения, были проанализированы частоты хромосомных аберраций, микроядер, анеуплоидии хромосом 2, 7, 8, 12, X и Y и уровень сестринских хроматидных обменов. Индекс метилирования ретротранспозона LINE-1 был оценен как хорошо известный маркер глобального метилирования генома. В группе работников по сравнению с контролем были достоверно выше частоты центромеро-негативных микроядер (4.74 ± 2.26‰ против 3.02 ± 1.69‰), аберраций хромосомного типа (0.81 ± 0.79 против 0.44 ± 0.69%) и суммарного хромосомного нерасхождения (0.93 ± 0.43 против 0.50 ± 0.25%) (р < 0.05). Индекс метилирования LINE-1 достоверно не отличался между группой работников и контрольной группой (74.93 ± 3.63 против 73.92 ± 4.62%). В контрольной группе наблюдалась корреляция между метилированием LINE-1 и частотой микроядер (R = –0.35, p = 0.031), тогда как в группе работников отмечались корреляции между индексом метилирования LINE-1 и частотой аберраций хроматидного типа (R = –0.42, p = 0.012) (но не аберраций хромосомного типа) и уровнем сестринских хроматидных обменов (R = –0.53, p = 0.004). Таким образом, гипометилирование LINE-1 после воздействия плутония связано главным образом с репарированными или неправильно репарированными разрывами хроматид.

Обзор посвящен анализу сферы компетенции генов менделевских кардиомиопатий (КМП) – гипертрофической, дилатационной, аритмогенной и рестриктивной. По Simple ClinVar патогенные/вероятно патогенные варианты 75 генов приводят к развитию одного или нескольких типов КМП. В то же время для данных генов характерны экспрессия в различных тканях и органах (не только в сердце и сосудах, но и в различных отделах головного мозга, желудочно-кишечного тракта и др.), а также вовлеченность в разнообразные метаболические пути и биологические процессы. Эти данные в целом согласуются с результатами широкогеномных ассоциативных исследований (GWAS). Варианты генов КМП ассоциированы с различными типами КМП и другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также оказались информативными в отношении таких патологических состояний как ожирение, различные заболевания костно-мышечной и нервной систем, психические, онкологические, инфекционные заболевания и другие. Помимо патологических состояний полиморфизм генов КМП связан с вариабельностью широкого спектра количественных признаков, в том числе патогенетически значимых для различных многофакторных заболеваний. О неслучайности выявленных ассоциаций генов КМП с многофакторными заболеваниями свидетельствуют: коморбидность КМП с ассоциированными по GWAS заболеваниями или участие последних в качестве симптома, фактора риска развития патологии миокарда, модификатора клинической картины; перекрывание пораженных систем органов и спектра патологий, с которыми ассоциированы частые варианты (по GWAS) и к которым приводят редкие патогенные варианты (по OMIM) генов КМП; подтверждение вовлеченности генов КМП в патогенез патологий других систем органов на молекулярном уровне. Таким образом, представленные в обзоре данные свидетельствуют о широкой сфере компетенции генов первичных КМП, выходящей за рамки сердечно-сосудистой системы, что свидетельствует об актуальности проведения комплексных исследований, направленных на определение причинно-следственных отношений между КМП и патологиями других органов, в том числе и с привлечением молекулярно-генетических данных.

Цель исследования. Оценить частоту и степень выраженности различных клинических проявлений болезни Паркинсона (БП) в зависимости от полиморфизма rs6265 гена BDNF. Материал и методы. В исследовании приняли участие 533 пациента с БП. Стадию БП оценивали по шкале Хен и Яра, степень двигательных нарушений — по шкале MDS-UPDRS. Оценка немоторных нарушений БП проводилась с использованием валидизированных опросников и шкал: шкала оценки депрессии Бека II, госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии, шкала апатии, Монреальская шкала оценки когнитивных функций, анкета для оценки импульсивно-компульсивных расстройств при БП с оценочной шкалой. Генотипирование полиморфного варианта гена BDNF (rs6265) выполнено методом ПЦР в режиме реального времени с использованием зондов TaqMan. Результаты. У большинства пациентов с БП встречается сочетание немоторных симптомов, количество которых увеличивается по мере прогрессирования заболевания и определяется молекулярно-генетическими особенностями индивидуума. Установлены статистически значимые различия в выраженности моторных и немоторных нарушений: у индивидов с генотипом AA были выявлены достоверно выраженные двигательные нарушения (p<0,0001), эмоционально-аффективные (p<0,0001), когнитивные и импульсивные поведенческие расстройства (p<0,0001). Заключение. Исследование показало, что аллель rs6265 BDNF (A) ассоциирован с широким спектром немоторных симптомов, увеличивая риск их развития у пациентов с БП, таким образом, играя важную роль в патогенезе данной патологии.

Исследован генофонд коряков, в сравнении с другими дальневосточными и сибирскими народами по полногеномной панели аутосомных однонуклеотидных полиморфных маркеров и маркерам Y-хромосомы. Результаты анализа частот аутосомных SNP различными методами, сходство по составу гаплогрупп Y-хромосомы и YSTR-гаплотипов свидетельствуют, что генофонд коряков максимально близок к чукотскому и сформировался в результате объединения нескольких групп, предки которых перемещались с территории современной Якутии и Приамурья. Две доминирующие гаплогруппы Y-хромосомы у коряков с различными сублиниямии кластеров гаплотипов демонстрируют их контакты с чукчами, эвенами, юкагирами и эскимосами. Анализ состава генетических компонент и IBD-блоков на аутосомах свидетельствуют о максимальной генетической близости коряков с чукчами. Среди сибирских популяций чукчи, коряки и нивхи формируют отдельный кластер от основной группы си6ирских популяций, при этом чукчи и коряки являются более близкородственными. Дальневосточные популяции разделены в полном соответствии с географической локализацией на северную группу (чукчей и коряков) и южную, включающую нивхов и удэгейцев. При более детальном анализе компонентного состава генофондов в некоторых популяциях выделяются специфичные для них компоненты. Выделение таких компонент связано с эффектами основателя и сдвигом частот аллелей для этих популяций. Коряки и чукчи являются одним из ярких примеров давнего генетического родства. В их популяциях обнаружены максимальные значения уровня геномного инбридинга FROH > 1.5 (0.0422, 0.0409), что закономерно в связи с их относительной изолированностью.