Выявление вариаций числа копий единичных генов с помощью молекулярно-генетических методов привело к необходимости разработки алгоритма их клинической интерпретации. В сообщении приводятся основные этапы, особенности и сложности интерпретации патогенетической значимости моногенных CNV.

Несовершенный остеогенез I типа – аутосомно-доминантное генерализованное заболевание соединительной ткани, преимущественно характеризующееся хрупкостью костей. Мы описываем семейный случай несовершенного остеогенеза I типа, обусловленный новым вариантом в сайте сплайсинга c.2028+1G>A гена COL1A1.

Сходство механизмов патогенеза невынашивания беременности, преэклампсии, задержки роста плода и преждевременных родов в части аномальной плацентации предполагает существование общих паттернов метилирования для различных патологий. Поэтому целью работы стал сравнительный анализ аномалий метилирования ДНК и выявление их связи с экспрессией белков в ворсинах хориона спонтанных абортусов. Профили метилирования ДНК ворсин хориона при невынашивании беременности и указанных патологиях были получены методом бисульфитного секвенирования ограниченного набора локусов и из наборов данных Genome Expression Omnibus соответственно. Экспрессию генов определяли иммуногистохимией. Единственным общим гиперметилированным геном для рассматриваемых патологий оказался CLEC16A. Для спонтанных абортусов (СА) было выявлено 237 дифференциально-метилированных генов (ДМГ). Гены GLI3, EGFR, CMIP и PBRM1 дифференциально экспрессировались в ворсинах хориона при СА. Таким образом, значительное количество специфичных для СА ДМГ было связано с изменениями их экспрессии. Функции выявленных генов предполагают их роль в формировании летального фенотипа.

Бронхиальная астма (БА) и туберкулез легких (ТБ) относятся к многофакторным заболеваниям (МФЗ) и представляют важную проблему для здравоохранения. В основе восприимчивости к этим заболеваниям лежат внешнесредовые и генетические факторы, большинство из которых неидентифицировано. В исследовании изучена связь 13 полиморфных вариантов генов иммунного ответа в выборках пациентов с БА, ТБ и в контрольной группе. Использованы два статистических алгоритма: одномерный анализ ассоциаций и классификация генетических данных с помощью алгоритма «метод случайного леса». В результате исследования установлено, что варианты rs525891, rs2239704, rs16944, rs1800872, rs56061981 и rs4386624 влияют на развитие ТБ, а rs2239704 и rs652625 ассоциированы с БА.

Изменения метилирования ДНК играют важную роль при аортопатиях. Однако остается неясным статус метилирования генов наследственных аневризм восходящей аорты у пациентов с аневризмой, атеросклерозом и их сочетанием. В атеросклеротической бляшке, дилатированной и нерасширенной аорте пациентов со спорадической формой аневризмы восходящей аорты и трикуспидальным аортальным клапаном оценено метилирование в области 53 генов методом RRBS, а также проведен сравнительный анализ собственных и внешних данных. Показано, что у пациентов с аневризмой в атеросклеротической бляшке относительно нерасширенной аорты дифференциальное метилирование затрагивает области энхансеров генов NOTCH1 и GATA5.

Был выполнен поиск сигналов естественного отбора в локусах генома, ассоциированных с тяжестью течения COVID-19 в 10 мировых европеоидных популяциях. Для мультиплексного генотипирования 45 SNP-маркеров использовали технологию MALDITOF масс-спектрометрии. При оценке селективной нейтральности исследованных генетических маркеров с помощью теста Эвенса-Ваттерсона отклонение от нейтральности обнаружено для 8 SNP.

Изучен полиморфизм генов белков систем репарации ДНК в трех группах пациентов с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) в сравнении с популяционной выборкой и группой долгожителей. Регрессионный анализ выявил статистически значимые различия между всеми группами по rs560191 гена TP53BP1 (p=4,01E-4) и rs1801516 гена ATM (p=1E-7). Попарные сравнения выборок выявляли различия по гену ATM между группой долгожителей и пациентами как с хронической ишемической болезнью сердца (rs1801516: p=0,027 (аллели) и p=0,040 (генотипы)), так и с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (rs1189037: p=0.,17 (аллели) и p=0,027 (генотипы)). Полученные различия заставляет обратить более пристальное
внимание на изученную группу генов в контексте их участия в предрасположенности сердечно-сосудистым заболеваниям.

Преэклампсия (ПЭ) это тяжелое заболевание, для которого установлены различия в частоте возникновения и тяжести течения в современных популяциях человека. Известно, что дефекты при созревании децидуальных клеток (ДК) плаценты могут приводить к дисфункции эндотелия и развитию ПЭ. В представленной работе проанализированы общность и специфичность экспрессионных профилей ДК между русскими и бурятами при физиологической беременности и ПЭ, а также установлен вклад межпопуляционных различий в общую вариабельность в экспрессии генов.

Альтернативный сплайсинг мРНК (АС) - ключевой этап посттранскрипционной регуляции экспрессии генов, который обеспечивает экспрессию различных изоформ РНК. Этот механизм играет важную роль в развитии и функционировании плаценты. В качестве объекта исследования выбраны децидуальные клетки, которые играют ключевую роль как в поддержании физиологической беременности, так и в развитии акушерских осложнений. В исследовании проведено глубокое полнотранскриптомное секвенирование с детальным анализом событий АС в плацентарной ткани при физиологическом течении беременности и задержке роста плода. В децидуальных клетках при задержке роста плода идентифицировано 8770 событий АС для 5411 генов, тогда как при физиологической беременности выявлено 6489 событий для 4195 генов, что может говорить о более широком ландшафте АС при заболевании. В ходе анализа дифференциального АС между группами идентифицирован 51 ген, вовлеченный в сигнальные пути факторов роста фибробластов и Wnt, нарушение которых может привести к задержке роста плода, поскольку они имеют важное значение для поддержания физиологической беременности.

Метилирование ДНК является одним из важнейших механизмов управления программой индивидуального развития организма.Нарушение такой программы может быть связано с летальным эффектом в эмбриогенезе. Цель исследования: анализ масштабных нарушений метилирования генома в зародышевой части плаценты при невынашивании беременности. Был проведен анализ профилей метилирования генома ворсин хориона спонтанных абортусов c нормальным кариотипом (n=7) и медицинских абортусов (n=7). Профили метилирования получены путём бисульфитного массового параллельного секвенирования ограниченного набора локусов (RRBS). Дифференциальное метилирование выявленных регионов у спонтанных абортусов объясняется в первую очередь нарушениями при установлении тканеспецифичного профиля метилирования в зародышевой части плаценты, а также при деметилировании отцовского генома в волне репрограммирования на стадии дробления.

Aortic aneurysm (AA) and atherosclerosis (AS) are characterized by ambiguous comorbid relationships between them. This review discusses the molecular mechanisms of the development of these pathologies caused by heterogeneity, plasticity, intercellular interactions, embryonic origin, and regional specificity of arterial cells revealed using single-cell transcriptomics approach in humans and in animal models. The importance of interplay between genetic and environmental factors determining functional state of the vessels and development of pathology through dynamic changes in the arterial cellular composition within the ontogenetically regulated spatiotemporal continuum is emphasized, which creates conditions for the development of comorbidity between the diseases. Understanding the key molecular mechanisms underlying the comorbidity of AA and AS is important for the development of new therapeutic strategies for these pathological conditions.

Breast cancer is number one in terms of indicators of mortality and morbidity in women. In the postgenomic era, it was revealed that the development of pathology is linked with specificities of gene expression including transcriptional, posttranscriptional, translational, and epigenetic regulation. In the research, biomaterial of 16 patients (8 patients with stage I/II luminal A breast cancer and 8 healthy women) was included. Functional enrichment analysis using the WebGestalt source and different databases (Gene Ontology, KEGG) showed alterations in expression of genes involved in immunological response, metabolism of carbohydrates, glutathione, and nicotinamide, DNA repair, ion transport, and intracellular signals transition. The results obtained expand our vision about specificities of the transcriptome of blood mononuclear cells during breast cancer at an early stage.

Рак молочной железы занимает первое место по показателям смертности и заболеваемости у женщин. В постгеномный период было обнаружено, что развитие патологии связано с особенностями экспрессии генов, включая транскрипционную, посттранскрипционную, трансляционную и эпигенетическую регуляцию. В исследование был включен биоматериал 16 человек (8 пациенток с диагнозом люминальный А-тип рака молочной железы, I/II стадии и 8 здоровых женщин). Функциональный анализ обогащения с использованием ресурса WebGestalt и различных баз данных (GeneOntology, KEGG) указал на изменение экспрессии генов, вовлеченных в процессы иммунологического ответа, метаболизма углеводов, глутатиона и никотинамида, репарации ДНК, ионного транспорта и передачи внутриклеточных сигналов. Полученные результаты расширяют представления об особенностях транскриптома мононуклеаров крови при раке молочной железы ранней стадии.

To study the prevalence and associations of chronic fatigue syndrome (CFS) with other clinical and neuropsychological manifestations of Parkinson’s disease (PD) and serum infl ammatory markers and genetic polymorphisms. Materials and methods. The study involved 533 patients with PD. All patients underwent clinical neurological examination and neuropsychological testing using validated questionnaires: the Hospital Anxiety and Depression Scale, the Beck Depression Inventory II, the Montreal Cognitive Assessment Scale, the Apathy Scale, the SAQ questionnaire to assess the number of daytime sleep attacks, and scales for assessing autonomic disorders in patients with PD. Fatigue was assessed using the Fatigue Severity Scale (FSS). Serum concentrations of a group of infl ammatory markers (slCAM-1, sVCAM-1, NCAM, CCL5, PAI-1, and MPO) were assessed in 144 PD patients. A case-control study of CCL5 (rs2107538) and PAI-1 (rs2227631) gene polymorphisms was performed in relation to the development of PD and in groups differing in terms of the presence/absence of CFS in patients with PD. In addition, the association of these polymorphisms with variation in the serum levels of the corresponding proteins was studied. Genotyping of the CCL5 (rs2107538) and PAI-1 (rs2227631) gene polymorphisms was performed using real-time PCR with TaqMan probes. Results. CFS was present in 66.7% of cases in the group of PD patients. In addition, non-motor symptoms were more common in patients with CFS, i.e., emotional-affective, cognitive, and autonomic disorders and pain. A strong correlation was found between the severity of CFS, assessed in points on the FSS questionnaire and the serum CCL5, sVCAM-1, NCAM, and slCAM-1 concentrations. In newly diagnosed patients with PD who were not taking antiparkinsonian drugs at the time of the study and had CFS, stronger correlations were noted between serum infl ammatory markers and the severity of the signs of CFS. Comparison of the distributions of genotypes and alleles of the CCL5 (rs2107538) and PAI-1 (rs2227631) gene polymorphisms in the PD and control groups revealed a number of differences (p < 0.05). However, the rs2107538 and rs2227631 polymorphisms studied here did not affect the variability of serum CCL5 or PAI-1 protein levels; nor did they affect the development of CFS in patients with PD. Conclusions. CFS was common in PD, and patients with PD and CFS were characterized by elevated levels of serum markers CCL5, sVCAM-1, slCAM-1, and NCAM, indicating the importance of the infl ammatory component in the development of neurodegenerative disease. In addition, the clinical course of PD in patients with CFS was burdened by other non-motor manifestations, including emotional-affective, cognitive, and autonomic disorders and pain. These results highlight the potential contribution of the inflammatory component to the development of PD-associated fatigue, starting from the earliest clinical stages of the disease.

Преждевременное половое созревание (ППС, OMIM 176400, 615346) – заболевание, которое вызвано преждевременной реактивацией гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. В определении сроков полового созревания ведущую роль играют генетические, эпигенетические и экологические факторы. В последние годы варианты в генах KISS1, KISS1R, MKRN3 и DLK1 были идентифицированы как генетические причины ППС. Гены MKRN3 и DLK1 являются импринтированными, в связи с чем эпигенетические модификации, такие как метилирование ДНК, изменяющее экспрессию данных генов, также могут рассматриваться в качестве причины ППС. Цель настоящего исследования – определение индекса метилирования центров импринтинга генов DLK1 и MKRN3 у девочек с клинической картиной ППС. Анализ индекса метилирования центров импринтинга генов DLK1 и MKRN3 проводили в группе из 45 девочек (возраст 7.2±1.9 года) с клинической картиной ППС и нормальным кариотипом методом таргетного массового параллельного секвенирования после обработки ДНК бисульфитом натрия. Контрольная группа состояла из девочек без ППС (n = 15, возраст 7.9±1.6 года). Различий по возрасту между группами не выявлено (p > 0.8). Анализ индекса метилирования центров импринтинга генов DLK1 и MKRN3 не показал различий между пациентами с ППС и контрольной группой. Группа пациентов с изолированным адренархе имела повышенный индекс метилирования центра импринтинга гена MKRN3 (72±7.84 против 56.92±9.44 %, p = 0.005). В группе пациентов с центральным ППС 3.8 % пациентов имели пониженный индекс метилирования центра импринтинга гена DLK1 и 11.5 % – гена MKRN3. Таким образом, показано, что не только генетические варианты, но и нарушение индекса метилирования центров импринтинга генов DLK1 и MKRN3 могут быть причиной ППС.