Recent work has demonstrated that two archaic human groups (Neanderthals and Denisovans) interbred with modern humans and contributed to the contemporary human gene pool. These findings relied on the availability of high-coverage genomes from both Neanderthals and Denisovans. Here we search for evidence of archaic admixture from a worldwide panel of 1,667 individuals using an approach that does not require the presence of an archaic human reference genome. We find no evidence for archaic admixture in the Andaman Islands, as previously claimed, or on the island of Flores, where Homo floresiensis fossils have been found. However, we do find evidence for at least one archaic admixture event in sub-Saharan Africa, with the strongest signal in Khoesan and Pygmy individuals from Southern and Central Africa. The locations of these putative archaic admixture tracts are weighted against functional regions of the genome, consistent with the long-term effects of purifying selection against introgressed genetic material.

The underrepresentation of non-Europeans in human genetic studies so far has limited the diversity of individuals in genomic datasets and led to reduced medical relevance for a large proportion of the world’s population. Population-specific reference genome datasets as well as genome-wide association studies in diverse populations are needed to address this issue. Here we describe the pilot phase of the GenomeAsia 100K Project. This includes a whole-genome sequencing reference dataset from 1,739 individuals of 219 population groups and 64 countries across Asia. We catalogue genetic variation, population structure, disease associations and founder effects. We also explore the use of this dataset in imputation, to facilitate genetic studies in populations across Asia and worldwide.

Известно, что в течение жизни у людей происходит укорочение длины теломерных участков хромосом, ограничивающих количество делений клеток, которые имеют свой предел (предел Хейфлика). Считается, что эволюционно этот феномен является компромиссом для предотвращения риска развития рака. В то же время в современном обществе, в котором продолжительность жизни значительно возросла, укорочение теломерных участков хромосом может играть важную роль в развитии заболеваний связанных со старением, и в первую очередь с такой группой патологий, как сердечно-сосудистые заболевания, являющие в 35% случаев причиной смерти в пожилом возрасте. В обзоре представлена информация, посвященная исследованиям, направленным на определение роли длины теломер в риске развития сердечно-сосудистых заболеваний и описании факторов, оказывающих влияние на изменение длины теломерных участков хромосом, а также возможных причин формирования геномной нестабильности вследствие повреждения теломерных участков хромосом.

В статье обсуждаются ключевые вопросы о связи качественных и количественных характеристик мтДНК и риска развития атеросклероза и инфаркта миокарда. Проанализированы российские и зарубежные научные публикации, посвященные точковым и делеционным мутациям мтДНК и гетероплазмии в связи с рисками развития сердечно-сосудистых заболеваний и острых сердечно-сосудистых катастроф. Также обсуждается взаимосвязь между кардиоваскулярными событиями и выраженностью оксидативного стресса, количеством копий мтДНК как в клетках, так и плазме крови.

Актуальность: Преэклампсия (ПЭ) признана одним из наиболее тяжелых осложнений беременности и является ведущей причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, поскольку в настоящее время отсутствуют прогностические биомаркеры и эффективная фармакологическая терапия ПЭ, а ее этиопатогенез остается плохо изученным. В связи с этим, изучение генетической компоненты ПЭ представляется актуальным. Цель исследования: Изучение генетической компоненты ПЭ по системе регуляторных полиморфных вариантов (rSNP) нового гена-кандидата CORO2A и выявление роли естественного отбора в ее формировании. Материалы и методы: Проанализировано 925 образцов ДНК женщин из этнических выборок русских и якутов (группа больных ПЭ, N=412 чел.; контрольная группа, N=513 чел.). Поиск rSNP проводили с помощью ресурса «RegulomeDB». Генотипирование осуществляли методом MALDI-TOF масс-спектрометрии. Для сравнения частот аллелей и генотипов между анализируемыми группами использовали критерий X2 Пирсона или двусторонний точный тест Фишера. Для поиска сигналов естественного отбора в эволюционной линии парвотряда Catarrhini использовали метод INSIGHT. Результаты: В этнической выборке русских для аллеля C регуляторного полиморфного варианта rs10985257 показана ассоциация с развитием ПЭ (p=0.005, OR=2.33, CI:1.32-4.11), тогда как аллель A (p=0.005, OR=0.43, CI:0.24-0.76) и генотип AA (p=0.02, OR=0.45, CI:0.24-0.85) обладают протективными свойствами. В эволюционной линии парвотряда Catarrhini выявлено действие слабого очищающего отбора для rs10985257, rs2231656 и rs78486797. Заключение: Продемонстрирована значимая роль rs10985257 и его адаптивных изменений на макроэволюционном уровне в формировании наследственной предрасположенности к ПЭ.

Изучение причин и процессов, приводящих к внезапной смерти, - одна из важнейших задач кардиологии. Данные многочисленных исследований указывают на то, что значительную роль в патогенезе внезапной смерти играет дисфункция митохондрий. Недостаток АТФ, избыток активных форм кислорода и нарушение ионного баланса в митохондриях могут вызывать развитие жизнеугрожающей аритмии. Митохондриальная ДНК, кодирующая некоторые субъединицы дыхательной цепи митохондрий, характеризуется значительным полиморфизмом в популяциях человека. Показано, что распространенные в популяции варианты мтДНК могут влиять на интенсивность клеточного дыхания. Кроме того, получены данные об ассоциации полиморфизма мтДНК с предрасположенностью к различным заболеваниям сердечно-сосудистой системы, в том числе к состояниям, связанным с высоким риском внезапной смерти. Эти особенности энергетического метаболизма, характеризующие различные генотипы мтДНК, не оказывают существенного влияния на функцию миокарда в норме, но могут оказаться критически важными в условиях острой ишемии. Таким образом, митохондриальный геном можно рассматривать как одну из важных составляющих в патогенетике внезапной сердечной смерти.

Осложнения атеросклероза остаются ведущей причиной заболеваемости и смертности в мире. Во все процессы патогенеза вовлечены микро-РНК - короткие регуляторные молекулы, экспрессия которых регулируется метилированием ДНК. Известно, что метилирование и/или экспрессия генов MIR10B и MIR21 варьируют в клетках пораженных атеросклерозом тканях артерий, но данные об изменении уровня метилирования этих генов в лейкоцитах крови и его связи с факторами риска атеросклероза отсутствуют. Цель работы: оценить связь уровня метилирования в генах MIR10B и MIR21 в лейкоцитах крови с факторами риска и патогенетически значимыми признаками атеросклероза сонных артерий. Материал и методы. ДНК для исследования выделена из лейкоцитов крови 122 больных клинически выраженным атеросклерозом сонных артерий, а также лейкоцитов крови 135 индивидов контрольной группы. Уровень метилирования ДНК проанализирован методом бисульфитного пиросеквенирования. Результаты и обсуждение. В лейкоцитах больных атеросклерозом уровень метилирования генов MIR10B и MIR21 выше, чем в лейкоцитах контрольной группы. У пациентов с атеросклерозом сонных артерий в лейкоцитах выявлена связь уровня метилирования промотора гена MIR21 с сахарным диабетом 2-го типа и уровнем холестерола в сыворотке, а кодирующего региона гена MIR10B - с курением. Выводы. Уровень метилирования ДНК в области генов MIR10B и MIR21 в лейкоцитах крови ассоциирован с риском развития клинически выраженного атеросклероза сонных артерий.

Цель исследования. Изучение связи rs11218343 гена сортилинподобного рецептора 1 (SORL1) с показателями состояния когнитивных функций у пожилых людей из российской популяции с диагнозом «болезнь Альцгеймера» (БА) и без такового. Материал и методы. Выборка включала 586 пожилых пациентов (средний возраст 70,9±5,7 года) без БА и 100 пациентов с поздним началом БА (средний возраст 72,1±7,8 года) из популяции Томска. Генотипирование rs11218343 гена SORL1 проводили с помощью ПЦР и масс-спектрометрии. Нейропсихологическое тестирование проводили по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (МоСА). Результаты. Частота аллелей rs11218343 гена SORL1 в изученных группах обследованных не достигала степени статистической достоверности. Однако средние значения общего балла по МоСА в контрольной выборке пожилых пациентов (без БА) у носителей редких аллелей отличались (были ниже) от гомозигот с частыми их вариантами (19,00±6,61 и 22,25±3,89; р>0,026). Заключение. Редкий вариант в гене SORL1 связан с низкими показателями МоСА, о чем свидетельствует снижение когнитивных функций у носителей редкого аллеля в пожилом возрасте.

Актуальность: Процесс инактивации Х-хромосомы в женском организме происходит равновероятно, тогда как отклонения в сторону преимущественной инактивации одного из родительских гомологов могут свидетельствовать о наличии в нём мутаций и приводить к развитию наследственной патологии у потомства. Цель: Идентификация Х-сцепленных локусов, эпигенетические модификации которых могут компенсировать развитие патологического фенотипа. Материалы и методы: Обследовано 111 женщин с невынашиванием беременности и 47 женщин, не имеющих спонтанных абортов в анамнезе. С использованием метилчувствительной ПЦР и микроматричного хромосомного анализа проанализированы Х-сцепленные вариации в числе копий повторов ДНК (CNV) в лимфоцитах периферической крови женщин с экстремальным смещением инактивации Х-хромосомы. Результаты: Частота экстремального смещения Х-инактивации среди женщин с невынашиванием беременности и в контрольной группе составила 9 и 4% соответственно (p>0,05). У 8 женщин с экстремальным смещением инактивации и невынашиванием беременности идентифицированы Х-сцепленные CNV в Xp11.23, Xp22.33, Xq24 и Xq28, а также проанализирован их генный состав. Показано, что большая часть идентифицированных СNV тем или иным образом связана с развитием Х-сцепленных форм умственной отсталости. Выводы: Эпигенетическая модификация Х-сцепленных CNV компенсирует их фенотипическое проявление у женщин-носительниц. В то же время, отсутствие компенсаторных эпигенетических модификаций может явиться фактором риска рождения ребенка с Х-сцепленной формой наследственной болезни или нарушения эмбрионального развития, несовместимого с живорождением.

Вариации числа копий ДНК (CNVs) являются одной из генетических причин врожденных пороков сердца (ВПС). Существующие представления о CNVs в этиологии ВПС не могут полностью объяснить формирование того или иного порока сердца, поэтому актуально более глубокое изучение этого явления. Полученные знания будут направлены на разработку новых подходов для улучшения диагностики геномного дисбаланса у пациентов с ВПС. Цель. Изучить представленность патогенетически значимых CNVs в нозологической структуре ВПС и обнаружить связь между патогенетически значимыми CNVs и аномальным строением сердца. Материалы и методы. 31 ребенок с ВПС, сочетающимся с экстракардиальной патологией был включен в исследование. Образцы ДНК были проанализированы с использованием ДНК-микрочипов высокой плотности SurePrint G3 Human Genome CGH+SNP Microarray Kit, 8х60K (Agilent Technologies, США). Для описания нозологической структуры использовали МКБ-11. Результаты. У 32% (10/31) пациентов с ВПС и экстракардиальной патологией были выявлены патогенетически значимые CNVs. CNVs были представлены в следующих категориях ВПС: аномалии желудочков и их перегородки; аномалии межпредсердной перегородки; аномалии вентрикуло-артериального клапана или смежных областей; аномалии вен средостения. 8 из 10 пациентов с патогенными и потенциально патогенными CNVs имели септальные дефекты или конотрункальные пороки сердца, у 9 из 10 - порок сердца включал более одной аномалии. Выводы. У пациентов c конотрункальными, септальными или сложными ВПС и экстракардиальной патологией с большей вероятностью возможно обнаружение клинически значимых CNVs.

Привычное невынашивание беременности (ПНБ) - многофакторная патология, при которой заметная доля случаев имеет неустановленную этиологию. Сравнительный анализ частот аномальных кариотипов у погибших эмбрионов при первичном и вторичном ПНБ может пролить свет на генетическую гетерогенность данных групп. Целью работы явилось установление вклада хромосомных аномалий эмбриона в этиопатогенез первичного и вторичного ПНБ. Прокариотипировано 563 погибших эмбриона, из них 335 от женщин с первичным, и 228 - cо вторичным ПНБ. Частота хромосомных аберраций составила 43,9% и 52,6% в группах с первичным и вторичным ПНБ соответственно (p = 0,041). Двойные трисомии обнаружены у 5,2% абортусов, причем абсолютное их большинство выявлено в группе абортусов от матерей со вторичным ПНБ (p = 0,0002). Не обнаружено статистически значимых различий по частоте вовлеченности индивидуальных хромосом в анеуплоидии между группами с первичным и вторичным ПНБ. Частота хромосомных аномалий у абортусов выше при вторичном ПНБ, и эта разница обусловлена «нехваткой» эмбрионов с аномальными кариотипами у женщин старшего возраста с первичным ПНБ.

Множественные эпимутации в импринтированных локусах изменяют баланс дозы генов материнского и отцовского происхождения. Это приводит к нарушению как эмбрионального, так и постнатального развития человека. Мультилокусность эпимутаций поднимает вопрос о причинах возникновения данного феномена, указывая на возможность существования особых регуляторных механизмов, централизовано контролирующих эпигенетический статус множества импринтированных локусов генома. Настоящий обзор посвящен новому классу генов ( NLRP 2, NLRP 5, NLRP7, KHDC3L, ZFP57 и PADI6 ), мутации в которых сопровождаются множественными эпимутациями в импринтированных локусах, как в ходе эмбрионального развития, так и при наследственных синдромах.

Хромосомные болезни - генетически обусловленные заболевания, проявляющиеся разнообразными симптомами. Несмотря на высокую частоту хромосомных аномалий и их клиническую значимость, подходов к эффективному лечению пациентов, а тем более, к коррекции крупных хромосомных дефектов не существует. Предложено несколько способов элиминации мутантной хромосомы из клетки: через спонтанную потерю кольцевой хромосомы при культивировании индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) и путем удаления ее центромеры с использованием системы CRISPR/Cas9. Показано, что кольцевую хромосому можно создать искусственно при использовании CRISPR/Cas9-технологии. Нами апробирован первый подход по элиминации кольцевой хромосомы и показано, что при культивировании ИПСК кольцевая хромосома 13 образует стабильные фрагменты, тогда как кольцевая хромосома 22 неизменно наследуется в ряду клеточных поколений. Очевидно, потеря кольцевой хромосомы в ИПСК не является строго универсальным процессом, а технологии, которые могут лечь в основу хромосомной терапии, требуют значительной доработки.

Актуальность: В настоящее время вариации числа копий участков ДНК рассматриваются как одна из ведущих причин интеллектуальных расстройств. У пациентов с умственной отсталостью и нарушениями развития описано порядка 230 микроделеционных и только около 80 микродупликационных синдромов. В связи с преобладанием микроделеций с доказанной патогенетической значимостью возникает вопрос о недооценке роли микродупликаций в реализации патологических состояний. Цель: поиск патогенетически значимых хромосомных микродупликаций у пациентов с недифференцированными формами интеллектуальных расстройств и характеристика их клинических проявлений. Материалы и методы: На микрочипах (8х60K, Agilent Technologies) проведено молекулярное кариотипирование 200 пациентов в возрасте от 2 до 18 лет с задержкой развития (до 5 лет), легкой степенью умственной отсталости (IQ 50-70), дизморфиями и/или врожденными аномалиями. Верификация и анализ происхождения микродупликаций осуществлены с использованием ПЦР в реальном времени. Результаты: В обследованной выборке из 200 больных у 70 индивидов (35%) не обнаружены вариации числа повторов ДНК, у 63 (31,5%) зарегистрированы доброкачественные варианты. У 67 пациентов (33,5%) установлен широкий спектр патогенных и потенциально патогенных вариаций числа копий участков ДНК (CNVs), не выявленных при стандартном цитогенетическом кариотипировании. У 39 детей-носителей CNVs с вероятно патогенетической значимостью идентифицировано 14 делеций и 25 дупликаций, что в общей группе пациентов составило соответственно 7% и 12,5%. 18 человек (9%) имели сочетания различных типов CNVs (с патогенным и потенциально патогенным значением). 10 больным установлен диагноз микроделеционного/микродупликационного синдрома, обусловив частоту встречаемости патогенных CNVs, ассоциированных с известными ММС, равную 5%. Выводы: Нами определены частота, спектр, происхождение клинически значимых хромосомных микродупликаций у пациентов с недифференцированными формами интеллектуальных расстройств и охарактеризованы их клинические проявления. Своевременная молекулярно-цитогенетическая диагностика важна для идентификации причины заболевания и качественного медико-генетического консультирования семей.

Несмотря на высокую частоту репродуктивных потерь, характерную для человека, вариации числа копий участков ДНК (CNVs) как одна из возможных причин невынашивания беременности остаются малоизученными. В связи с этим целью настоящего исследования являлся анализ CNVs при анэмбрионии и неразвивающейся беременности. Исследовано 29 образцов внезародышевых тканей спонтанных абортусов первого триместра беременности, полученных от женщин с диагнозом анэмбриония, и 18 образцов тканей, полученных от женщин с диагнозом неразвивающаяся беременность. Идентификация CNVs проведена методом матричной сравнительной геномной гибридизации (aCGH) на ДНК-микрочипах высокого разрешения. Выявлено 299 CNVs при анэмбрионии и 132 CNVs при неразвивающейся беременности. Некоторые потенциально патогенетически значимые CNVs были верифицированы методом ПЦР в реальном времени. При анэмбрионии выявлено 19 (54,3%) потенциально патогенетически значимых микроделеций и 16 (45,7%), микродупликаций, в то время как при неразвивающейся беременности в обследованной нами выборке обнаружены исключительно микродупликации хромосомных участков.